孫超，鄭虹（.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300070； .天津市器官移植重點(diǎn)實驗室，天津 3009）

兒童原發(fā)性肝臟惡性腫瘤（malignant primary pediatric hepatic tumors，MPPHT）很少見，約占全部兒童惡性腫瘤的1%［1-2］，主要包括肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）和肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）兩種組織類型。HB是兒童最常見的原發(fā)性肝臟腫瘤，5歲以下的兒童中，HB約占肝原發(fā)惡性腫瘤的70%［3］，其發(fā)病率為1.5/100萬［4］。第2位肝臟原發(fā)性惡性腫瘤為肝細(xì)胞癌，發(fā)病率為0.5/100萬，占兒童肝臟惡性腫瘤的25%［5］，但在青少年肝臟腫瘤中占 87%［6］。未分化的胚胎細(xì)胞肉瘤（embryonal cell sarcomas， ECS）、橫紋肌肉瘤和生殖細(xì)胞腫瘤更為罕見［7-8］，此外還有肝血管內(nèi)皮瘤（hemangioendothelioma，HEH）。

兒童肝移植術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，可能與血管纖細(xì)、手術(shù)操作空間小及使用肝段移植物有關(guān)［9］。肝動脈血栓形成是小兒肝移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致移植物丟失和受者死亡［10］，其發(fā)生率最高達(dá)28%。新輔助化療已成熟用于HB的綜合治療，但移植后化療的客觀價值并未明確。Otte等［11］報道，HB肝移植后接受化療組（65例）和未接受化療組（82例）的5年生存率分別為75%和70%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

不可切除HCC和ESC的兒童肝移植經(jīng)驗較少，近年，在病例遴選、手術(shù)技術(shù)和新輔助治療（局部和全身化療） 等方面進(jìn)步巨大，其療效明顯改善［12］。Austin等［13］總結(jié)、分析器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）的數(shù)據(jù)資料顯示，41例兒童肝臟惡性腫瘤肝移植的1、3和5年總體生存率分別為86%、63%和58%， 腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)為最主要的移植后死亡原因，占死因構(gòu)成的86%。針對不可切除HEH，原位肝臟移植（orthotopic liver transplantation，OLT）仍是值得推薦的治療選擇。

1 肝母細(xì)胞瘤

自20世紀(jì)80年代以來，兒童HB的化療和外科治療取得明顯進(jìn)步。以順鉑為核心的化療將HB的總生存率（overall survical，OS）從30%提高至80%［14］。國際兒童肝腫瘤研究組（International Childhood Liver Tumors Strategy Group ，SIOPEL）的研究表明，高危HB病例的3年總體生存率已從SIOPEL-1的 57%提高至 SIOPEL-4 的 82%［14-15］。雖然如此，HB的無瘤生存取決于根治性手術(shù)切除，而不可切除HB超過病例總數(shù)的60%［16］。2004年Otte等［11］的研究顯示，OLT治療不可切除HB的病例成倍增加，以肝移植為外科初治手段的10年生存率為85%，而挽救性肝移植的10年生存率為40%。1988 — 2010年間，HB肝移植例數(shù)增加了20倍，其中2004年后完成了超過45%的病例［4］。

自20世紀(jì)80年代以來，接受OLT治療的HB患者的OS顯著提高。1988 — 2012年在美國接受OLT治療的5年OS為76%。這些結(jié)果類似于SIOPEL-3和4試驗中的存活率。無法切除的HB患者肝移植的OS為75%［15-16］。同一時期的單中心研究顯示患者生存率更高［17-19］。Cruz等［17］報道5年患者生存率為86%，而Pham等［18］報道10年患者生存率為84%。這些數(shù)據(jù)可能反映了患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的改善，早期移植以及其他移植物來源（例如活體捐獻(xiàn)者）的增加。肝移植可能比手術(shù)切除作為主要治療方式更有益，特別是對于潛在肝病患者［20-21］。 McAteer等［21］報道手術(shù)切除后 5 年OS為53%，OLT后為85%。

2 原發(fā)性肝細(xì)胞癌

HCC不同于HB，其對化療不敏感，手術(shù)切除仍為主要治療方法。肝移植適用于不可切除HB，而 HCC 的肝移植適應(yīng)證包含可切除 HCC［8，22］。在過去的30年中，MPPHT的肝移植療效顯著改善，不可切除HB肝移植的5年OS為69%，兒童HCC肝移植的5年OS為28%［23-24］，HCC肝移植療效劣于無法切除HB肝移植療效。自2009年以來，HB肝移植術(shù)后3年OS升至85%，HCC肝移植術(shù)后3年OS升至84%，這些結(jié)果提示，化療、病例遴選及移植技術(shù)的進(jìn)步，對兒童惡性肝臟腫瘤的肝移植療效產(chǎn)生了綜合、積極的影響。

一項UNOS數(shù)據(jù)分析顯示，2009年后兒童肝移植病死率較2002年前降低了46%［25］。這一結(jié)果或為多因素所致，期間，兒童病例的器官分配規(guī)則發(fā)生了明顯變化，2002年引入了終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD）/ 小兒終末期肝病模型（pediatric end stage liver disease model，PELD）評分，試圖將危重患者納入優(yōu)先順序。所有兒科肝病患者均根據(jù)總膽紅素、血清白蛋白、凝血功能障礙、年齡＜1歲和生長障礙進(jìn)行排序。從2010年開始，在達(dá)到1 b狀態(tài)前的30 d等待期內(nèi)，不可切除HB病例可獲得30分的PELD評分［26］。

最近，兒童肝臟不可切除腫瘤觀察站（pediatric liver unresectable tumor observatory，PLUTO）登記處的臨時報告顯示，不可切除肝臟腫瘤的兒童肝移植具有良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。2006年SIOPEL發(fā)起PLUTO登記，前瞻性收集全球74個中心不可切除肝腫瘤的兒童肝移植數(shù)據(jù)，已累積200余病例，HB肝移植長期生存率約為90%。一份中期報告顯示，肝移植治療具有基礎(chǔ)肝病的兒童HCC（27例）可獲得良好療效，5年生存率達(dá)100%，而沒有基礎(chǔ)肝病的HCC組（22例）的5年生存率為66%［25］。UNOS數(shù)據(jù)提示，腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是兒童惡性肝臟腫瘤肝移植的主要死因。HB的復(fù)發(fā)風(fēng)險還可能源于肝段移植物、PRETEXTⅣ期腫瘤、移植時年齡較大，在移植等待隊列中的時間較長［17-18，27］。與HB相比，HCC有較高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險［21］，但與成人肝移植相比，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的兒童HCC病例的復(fù)發(fā)風(fēng)險并不高［28］。研究提示，手術(shù)切除的HCC復(fù)發(fā)率高于肝移植后的HCC復(fù)發(fā)率，推測針對可切除HCC或可采用肝移植改善預(yù)后［29］。

3 未分化的胚胎細(xì)胞肉瘤

未分化的ECS是一種罕見的侵襲性兒童肝臟腫瘤，是常發(fā)于6 ～ 10歲兒童的肝臟原發(fā)惡性腫瘤［30］。隨著放療、化療等多模式治療的開展，ESC的預(yù)后有所改善，長期存活率超過70%［31］。ECS對化療和放療敏感，針對可切除病例肝切除可獲得很高治愈率。對于難治或不可切除病例的肝移植治療報道很少，主要來自病例報告。有報道表明，肝移植是無法切除ESC病例的最佳選擇，針對特定病例可予積極推薦［24］。

4 肝血管內(nèi)皮瘤

HEH是較罕見的具有侵襲行為的血管源性腫瘤，被視為中度惡性腫瘤［32］。HEH尚未確定病因，已知與氯乙烯接觸、口服避孕藥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、病毒性和酒精性肝炎以及石棉有關(guān)［33］。HEH在兒童中尚未得到充分研究，診斷較為困難，小兒病例可能出現(xiàn)的癥狀和體征包括：肝脾腫大、上腹部腫塊、生長遲緩和充血性心力衰竭。HEH缺少特異性實驗室檢查，腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、甲胎蛋白和CA19-9）多在正常范圍，僅呈現(xiàn)堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶異常［34］。腹部和盆腔的CT常是最初的診斷證據(jù)，確診依賴于組織學(xué)檢查，細(xì)針穿刺或肝邊緣楔形活檢?？蓾M足診斷要求，免疫組織化學(xué)染色有助于確證診斷。組織學(xué)和免疫組織學(xué)的結(jié)合可提供明確診斷，需行因子Ⅷ相關(guān)抗原（接近100%）、CD34（94%）和CD31（86%）染色，以確證腫瘤的內(nèi)皮起源［35］。

HEH的一線治療是肝臟切除術(shù)［36］，但該病的自然史不明，常呈多灶性，多累及兩個半肝而造成切除困難。而少數(shù)單葉病變者，肝切除可獲滿意療效，5年生存率為75%［37］。有報道稱，肝切除術(shù)后釋放的肝營養(yǎng)生長因子可能促進(jìn)HEH進(jìn)展［38］。肝移植普遍用于成人及兒童的不可切除HEH的治療，5年生存率達(dá)64%。按兒童年齡劃分，新生兒HEH和小兒HEH的肝移植術(shù)后5年生存率相近，分別為61%和57%，移植物存活率為55%［37］。Lerut等［39］報告顯示，成人病例的肝移植術(shù)后5年生存率為83%，而UNOS數(shù)據(jù)的兒童5年生存率為60.6%。

肝移植是不可切除HEH的最佳選擇，某些新的治療也嘗試用于進(jìn)一步改善生存預(yù)后，但難以確定療效。HEH肝移植前后的化療效果并不理想，已開展針對干擾素2α和2β、多柔比星、5-氟尿嘧啶等多種藥劑的臨床評估，但療效有限?；熕ㄈ推渌椒ㄒ参醋C實可縮小腫瘤或減緩進(jìn)展。

5 小 結(jié)

近年，腫瘤治療學(xué)和外科技術(shù)的進(jìn)步使MPPLT患兒獲得了生存改善。HB的新型PRETEXT分期系統(tǒng)具有更高的生存預(yù)測價值，SIOPEL試驗突顯了化療在HB綜合治療中的地位與有效性，肝移植治療難治性HB可取得滿意的生存獲益。其他MPPHT的診治經(jīng)驗也在發(fā)生轉(zhuǎn)變，通常會為難治性病例提供肝移植的治療選擇，而探索基于證據(jù)的MPPHT肝移植遴選標(biāo)準(zhǔn)及綜合治療方案是未來發(fā)展的必然方向。