車 琳，林忠寧，林育純*

（分子疫苗學(xué)和分子診斷學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，福建 廈門 361102）

蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）是真核細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶家族成員，參與外源物誘導(dǎo)細(xì)胞毒性損傷和致癌過程中關(guān)鍵調(diào)控蛋白的可逆性磷酸化調(diào)節(jié)[1]。PP2A全酶是由結(jié)構(gòu)亞基A（65 kD）、催化亞基C（36 kD）和不同的調(diào)節(jié)亞基B（50～130 kD）家族成員構(gòu)成的異源三聚體蛋白復(fù)合物[2]；其中，部分PP2A亞基，如PR70、Cα和B55亞基等，在外源因素誘導(dǎo)下可選擇性轉(zhuǎn)位分布于線粒體，見圖1因此，PP2A在參與線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞周期[3]、凋亡[4]、壞死[5]和線粒體自噬[6]等生理或病理過程中具有重要作用。線粒體質(zhì)量控制（mitochondrial quality control，MQC）是通過對處于內(nèi)、外源因素刺激條件下線粒體形態(tài)、數(shù)量與質(zhì)量的多維調(diào)控，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制[7]。研究表明，PP2A通過直接或間接對線粒體蛋白、線粒體轉(zhuǎn)位分布蛋白、以及調(diào)控線粒體功能相關(guān)蛋白的去磷酸化作用，參與介導(dǎo)線粒體生物發(fā)生、線粒體動態(tài)線粒體氧化還原平衡和線粒體自噬等重要生物學(xué)過程，進(jìn)而影響MQC穩(wěn)態(tài)。本綜述著重闡述PP2A參與外源物誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，旨在分析PP2A不同亞基對MQC相關(guān)信號分子的去磷酸化調(diào)控作用，為研究環(huán)境因素暴露誘導(dǎo)線粒體關(guān)聯(lián)性毒性損傷和致癌作用提供線索。

1 PP2A參與線粒體生物發(fā)生的調(diào)節(jié)

線粒體生物發(fā)生（mitochondrial biogenesis，MB）是指通過線粒體前體的生長和分化形成新線粒體的過程，以維持線粒體功能障礙后代謝穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng)[8]。生理狀態(tài)下，MB主要取決于線粒體基因組和核基因組的穩(wěn)定性，包括核編碼的線粒體蛋白合成和輸入，以及線粒體DNA（mtDNA）的復(fù)制和線粒體編碼蛋白的合成。病理?xiàng)l件下，線粒體作為外源物誘導(dǎo)毒作用的靶細(xì)胞器之一，其生物發(fā)生可參與調(diào)控機(jī)體肝細(xì)胞毒效應(yīng)的產(chǎn)生[9]，以及介導(dǎo)結(jié)腸癌、阿爾茨海默病等的發(fā)生發(fā)展[10-11]。

圖1 PP2A全酶亞基及其線粒體分布

丙型肝炎病毒（HCV）作為慢性丙型肝炎的誘因，不僅與肝致癌作用相關(guān)，而且其與胰島素抵抗介導(dǎo)的代謝性疾病如2型糖尿病的關(guān)聯(lián)性也逐步被證實(shí)。體外試驗(yàn)中，采用可誘導(dǎo)表達(dá)HCV功能性基因型1a完整cDNA的UHCV-57.3細(xì)胞，闡明HCV通過誘導(dǎo)PP2A-C亞基表達(dá)增加促進(jìn)絲/蘇氨酸激酶Akt中Ser473去磷酸化修飾，阻礙胰島素信號傳導(dǎo)，減少經(jīng)由線粒體途徑的糖異生和糖原合成；采用覆蓋HCV中開放讀碼框（3～3 010 aa）的cDNA片段（9 kb）構(gòu)建的HCV轉(zhuǎn)基因小鼠，體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝臟中PP2A-C高表達(dá)、并且與胰島素信號傳導(dǎo)功能降低呈正相關(guān)；而且，胰島素信號傳導(dǎo)功能降低進(jìn)一步在慢性丙型肝炎患者的肝活檢組織樣本中被證實(shí)[12]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC-1α）通過激活參與能量代謝的轉(zhuǎn)錄因子，如核呼吸因子1（NRF1）和2（NRF2），控制核編碼的線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)基因的表達(dá)以及參與線粒體蛋白轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)輸入和組裝的核編碼因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)MB[13-14]。Bernsmeier等[15]發(fā)現(xiàn)，HCV誘導(dǎo)肝癌Huh7細(xì)胞和HCV感染培養(yǎng)的Huh7.5.1細(xì)胞中PP2A-C上調(diào)，增加叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1中Ser256位點(diǎn)去磷酸化，通過促進(jìn)MB調(diào)節(jié)因子PGC-1α表達(dá)和控制肝癌細(xì)胞中葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)，抑制機(jī)體血糖水平，有利于控制2型糖尿病的發(fā)展。此外，研究表明，血管緊張素 II（AngII）抑制原代人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAECs）中 PGC-1α表達(dá)，經(jīng)由MB介導(dǎo)eNOS生成下降，造成血管損傷；當(dāng)HAECs細(xì)胞瞬時轉(zhuǎn)染Ad-PGC-1α質(zhì)粒高表達(dá)PGC-1α后，PP2A-Aα/β與eNOS相互作用減弱，eNOS中Ser1177去磷酸化水平受到抑制，最終經(jīng)由MB抑制AngII誘導(dǎo)的NO生成減少；提示抑制PP2A-Aα/β活性為PGC-1α介導(dǎo)的MB調(diào)節(jié)eNOS生成和參與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能修復(fù)提供了新機(jī)制[16]。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮前體藥JS-K處理人肝癌HepG2和SMMC-7721細(xì)胞24 h后，NO釋放增加，被高度活化的PP2A-C促使p-Bcl-2中Ser70位點(diǎn)去磷酸化增加，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞線粒體依賴性凋亡。

線粒體分裂和融合的協(xié)調(diào)機(jī)制對于MB也發(fā)揮重要作用[18]。線粒體分裂蛋白（如Drp1）是維持MQC的關(guān)鍵組成部分，在神經(jīng)細(xì)胞研究中，分別給予SD大鼠原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞瞬時轉(zhuǎn)染PP2A-Bβ2和Drp1表達(dá)質(zhì)粒，均發(fā)現(xiàn)線粒體分裂增加，闡明PP2A-Bβ2通過介導(dǎo)Drp1中Ser656去磷酸化，影響MB、抑制樹突生長發(fā)育、增強(qiáng)突觸形成，進(jìn)而調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的正常生長發(fā)育[19]。Ljubicic等[20]發(fā)現(xiàn)，釀酒酵母中PP2A（即同源物Sit4p、Pph21p和Pph22p）的缺失，可降低對蛋白激酶SNF1的去磷酸化作用，影響mtDNA損傷相關(guān)的線粒體疾病等，為菌株增殖創(chuàng)造條件，提供了PP2A在維持真核生物MB中重要地位的證據(jù)。

2 PP2A參與線粒體動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)

線粒體處于持續(xù)分裂和融合的動態(tài)平衡[21]。其中，線粒體動態(tài)（mitochondrial dynamics，MD）作為參與維持線粒體數(shù)目、形態(tài)和功能的主要因素，對于維護(hù)線粒體關(guān)聯(lián)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membrane，MAM）[22]和線粒體-核通訊（mitochondria-nucleus communication，MNC）[23]等多細(xì)胞器功能平衡至關(guān)重要。而且，外源因素誘導(dǎo)線粒體分裂或融合的紊亂，導(dǎo)致MD和線粒體功能障礙，促使細(xì)胞走向線粒體依賴性凋亡[24]、焦亡[25]和鐵死亡[26]等調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡結(jié)局，在外源物誘導(dǎo)致癌作用和損傷相關(guān)疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[27-28]。

線粒體分裂和融合在哺乳動物細(xì)胞由高度保守的鳥苷三磷酸酶家族介導(dǎo)[29]，包括促進(jìn)線粒體分裂的Drp1蛋白、促進(jìn)線粒體融合的融合蛋白 1（mitofusin 1，Mfn1）、融合蛋白 2（mitofusin 2，Mfn2）以及視神經(jīng)萎縮蛋白 1（optic atrophy 1，OPA1）[30]。這些蛋白均受到翻譯后修飾的調(diào)控，主要包括磷酸化[31]、泛素化[32]和SUMO化[33]等，調(diào)節(jié)其在線粒體上的豐度和功能活性。其中，磷酸化作為調(diào)控線粒體蛋白最廣泛的翻譯后修飾形式[34-35]，其對應(yīng)的去磷酸化修飾報道尚少。研究發(fā)現(xiàn)，PP2ABβ2通過其N端（1～24 aa）的線粒體靶向序列，將異源三聚體PP2A募集定位到線粒體外膜，誘導(dǎo)線粒體分裂，從而增加對神經(jīng)元PC12細(xì)胞的損傷；進(jìn)一步研究表明，PP2A-Bβ2向線粒體的轉(zhuǎn)位是通過其N端的3個Ser殘基磷酸化調(diào)節(jié)，Ser20～22磷酸化的PP2A-Bβ2對Drp1中Ser656去磷酸化受到抑制，進(jìn)而阻礙線粒體分裂，打破MD平衡，誘導(dǎo)神經(jīng)元PC12細(xì)胞凋亡，為探索脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)12亞型等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了PP2A介導(dǎo)去磷酸化調(diào)控的依據(jù)[36]。

細(xì)胞焦亡是一種炎性調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，由穿孔素GSDMD、Caspase-1和炎性小體NLRP3等分子介導(dǎo)[37]。其中，NLRP3是一種多蛋白復(fù)合物，作為胞質(zhì)模式識別受體，可感知作用于機(jī)體細(xì)胞的內(nèi)、外源性危險信號；當(dāng)損傷相關(guān)分子模式，如高遷移率族蛋白1和ROS等，激活NLRP3與銜接子ASC形成炎性小體時，Caspase-1激活導(dǎo)致線粒體膜損傷，膜通透性改變，伴隨促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18等的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡[38]。其中，相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾調(diào)控模式介導(dǎo)NLRP3激活、以防止其異常活化參與MD相關(guān)的膜損傷分子機(jī)制受到關(guān)注。Stutz等[39]發(fā)現(xiàn)NLRP3存在3個保守的磷酸化位點(diǎn)，分別位于其Pyrin結(jié)構(gòu)域（PYD）（人Ser5或小鼠Ser3）、PYD和NOD結(jié)構(gòu)域之間（人Ser161或小鼠Ser157），以及LRR結(jié)構(gòu)域（人Ser728或小鼠Ser725），其激活受PYD結(jié)構(gòu)域的磷酸化控制。小鼠永生化巨噬細(xì)胞（iMOs）中敲低Ppp2ca時，發(fā)現(xiàn)NLRP3活化程度顯著降低，表明PP2A通過去磷酸化NLRP3的PYD位點(diǎn)抑制炎性小體組裝，提示作用于PYD的激酶和磷酸酶之間的平衡對于NLRP3激活具有關(guān)鍵作用，為靶向NLRP3相關(guān)損傷和致癌作用的干預(yù)提供了新策略。因此，基于PP2A調(diào)控NLRP3活化介導(dǎo)的線粒體動態(tài)平衡影響細(xì)胞焦亡這一新型死亡方式，為致癌過程中的免疫調(diào)控機(jī)制和干預(yù)研究提供了線索。

目前，PP2A在線粒體分裂和融合事件中的作用存在爭議，PP2A與MD之間的“雙向性”關(guān)系與外源物暴露和細(xì)胞種類有關(guān)。Merrill及其同事發(fā)現(xiàn)PP2A-Bβ2抑制是線粒體融合的觸發(fā)因素，SD大鼠原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞瞬時轉(zhuǎn)染靶向線粒體的PP2A-Bβ2-GFP質(zhì)粒后，PP2A-Bβ2線粒體定位增加，通過去磷酸化Drp1中Ser656位點(diǎn)、激活Drp1活性促使線粒體分裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[40]。Ruvolo等[41]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺促進(jìn)人早幼粒急性白血病HL60細(xì)胞中PP2A-B56α向線粒體外膜的轉(zhuǎn)位、與定位在線粒體膜上的Bcl-2相互作用，促進(jìn)Bcl-2去磷酸化，由此破壞線粒體融合，增強(qiáng)神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)HL60細(xì)胞凋亡作用。然而，Cho等[42]研究表明，岡田酸對PP2A的抑制作用增強(qiáng)了SD大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元Drp1中Ser616位點(diǎn)磷酸化，促進(jìn)線粒體分裂，導(dǎo)致線粒體自噬性死亡。最近一項(xiàng)研究證明在大鼠腦內(nèi)皮RBE4細(xì)胞中，岡田酸抑制PP2A活性，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激的發(fā)生，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致MAM功能障礙，并進(jìn)一步影響線粒體Drp1和Fis1水平升高，最終導(dǎo)致線粒體分裂和線粒體依賴性細(xì)胞凋亡的發(fā)生[43]。因此，外源因素誘導(dǎo)不同細(xì)胞中PP2A全酶在線粒體的分布和MQC相關(guān)蛋白底物選擇性去磷酸化的具體機(jī)制尚待研究。

3 PP2A參與線粒體氧化還原平衡的調(diào)節(jié)

線粒體是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的氧傳感器，通過電子傳遞鏈產(chǎn)生線粒體ROS（mitoROS），參與對線粒體離子通道（如線粒體外膜VDAC）、mtDNA和酶類功能活性的調(diào)節(jié)、及其介導(dǎo)線粒體氧化還原（mito-Redox）信號的傳導(dǎo)，維持線粒體氧化還原平衡[44]。外源性因素（生物、物理和化學(xué)等）作為誘導(dǎo)細(xì)胞毒性損傷和致癌作用過程的主要誘因，可促進(jìn)mitoROS產(chǎn)生，其參與mito-Redox平衡調(diào)節(jié)的研究已被廣泛報道[45-46]。同時，環(huán)境因素介導(dǎo)PP2A的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及其對底物蛋白的選擇性去磷酸化調(diào)控參與致癌作用，也已成為關(guān)注的熱點(diǎn)[47]。因此，在外源物誘導(dǎo)細(xì)胞毒性損傷和致癌作用過程中，PP2A和mito-Redox成為共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

Xu等[48]采用PC12和SH-SY5Y細(xì)胞，闡明雷帕霉素可通過阻止CdCl2誘導(dǎo)mitoROS產(chǎn)生介導(dǎo)的PP2A/JNK/Erk1/2通路，改善鎘引起的神經(jīng)元凋亡，揭示通過增加PP2A活性具有預(yù)防鎘誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)毒性損傷的潛力。Xie等[49]研究報道，外源H2S及其供體等誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞p66Shc中Cys59位點(diǎn)硫化介導(dǎo)了H2S的抗氧化作用，PP2A作為調(diào)節(jié)p66Shc磷酸化的關(guān)鍵蛋白，H2S破壞二者結(jié)合，減少mitoROS的產(chǎn)生以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老，揭示PP2A是參與mito-Redox所致細(xì)胞衰老的調(diào)節(jié)樞紐。Shimura等[50]研究發(fā)現(xiàn)，長期低劑量暴露X射線輻射的正常人成纖維細(xì)胞MRC-5和TIG-3，其胞內(nèi)抗氧化的谷胱甘肽水平降低，胞內(nèi)還原狀態(tài)受抑制。過量的mitoROS則促進(jìn)PP2A-C的氧化失活，造成細(xì)胞周期蛋白D1的異常核積累，導(dǎo)致細(xì)胞生長遲緩、細(xì)胞衰老和基因組不穩(wěn)定性。在外源物致癌作用過程中，Wilson等[51]研究報道通過應(yīng)用線粒體-電子傳遞鏈缺陷型人肺癌和乳腺癌細(xì)胞系（ρ0細(xì)胞），或選擇性肽抑制劑抑制NADPH氧化酶活性，抑制mitoROS產(chǎn)生，可顯著降低PP2AC中Tyr位點(diǎn)的硝化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著PP2A活性降低，乳腺癌基因1（BRCA1）表達(dá)恢復(fù)，DNA同源重組修復(fù)水平顯著提高，顯示肺癌和乳腺癌細(xì)胞的氧化還原微環(huán)境與PP2A的關(guān)聯(lián)性可以調(diào)節(jié)其基因組穩(wěn)定性。最近，Kim等[52]發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系H1299和A549細(xì)胞中mitoROS產(chǎn)生，引起線粒體功能障礙（膜電位下降），研究表明經(jīng)由抑制PP2A癌性抑制因子（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A）、促進(jìn)PP2A-C激活導(dǎo)致PP2A活性增加，抑制癌細(xì)胞增殖，提示開發(fā)靶向CIP2A/PP2A-C調(diào)節(jié)機(jī)制的新型PP2A活化因子，對于致癌作用的靶向干預(yù)具有潛在應(yīng)用價值。

4 PP2A參與線粒體自噬的調(diào)節(jié)

自噬是細(xì)胞吞噬自身物質(zhì)（蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等）并降解以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程，因其對不同類型底物的選擇性不同，分為線粒體自噬（mitophagy）[53]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ER-phagy）[54]和脂自噬（lipophagy）[55]等。近年來，隨著外源因素誘導(dǎo)細(xì)胞自噬所介導(dǎo)細(xì)胞毒性損傷和致癌作用過程研究的開展，激酶和磷酸酶介導(dǎo)的靶蛋白磷酸化和去磷酸化相關(guān)功能性研究也相繼被揭示[56]。Zhou等[57]首次提出PP2A-A亞基作為調(diào)節(jié)樺木酸（BetA）介導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系線粒體依賴性凋亡和自噬性細(xì)胞死亡的開關(guān)，發(fā)現(xiàn)BetA通過誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤IM-9細(xì)胞中Caspase-3依賴或非依賴途徑影響PP2A活性。穩(wěn)定高表達(dá)Bcl-2的IM-9細(xì)胞中，通過抑制Caspase-3活性減輕其對PP2A-A亞基的剪切，導(dǎo)致PP2A-A亞基和Akt的分離，促使PP2A-A亞基以Caspase-3非依賴的方式與死亡相關(guān)蛋白激酶結(jié)合，從而啟動自噬性細(xì)胞死亡，提示PP2A參與的線粒體依賴性凋亡和細(xì)胞自噬性死亡的轉(zhuǎn)換調(diào)控，對于抗凋亡耐藥相關(guān)的腫瘤治療具有啟示性作用。

線粒體自噬作為自噬的組成類型之一，是自噬溶酶體特異性靶向線粒體降解的一種選擇性自噬[58]；可分別經(jīng)由PINK1/Parkin[59]、線粒體自噬相關(guān)受體（包括Nix/BNIP3[60]和FUNDC1[61]等）和Smad泛素化調(diào)節(jié)因子1[62]等途徑介導(dǎo)。另外，PP2A在線粒體自噬相關(guān)通路上的去磷酸化機(jī)制也逐漸被證實(shí)。目前國內(nèi)外研究表明PP2A可以抑制或促進(jìn)線粒體自噬，與不同細(xì)胞類型和外源因素作用有關(guān)[63]。Rice等[64]在SH-SY5Y細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)PP2A-Bβ2亞基線粒體轉(zhuǎn)位分布促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，是神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)疾病的主要機(jī)制之一。然而，Qi等[65]研究證明在敲低PINK1的小鼠多巴胺能MN9D細(xì)胞中，PP2A-C亞基中Y307磷酸化增強(qiáng)（無活性形式），促使Bcl-2中Ser87磷酸化，導(dǎo)致Beclin1/Bcl-2復(fù)合物的解離，抑制所誘導(dǎo)的線粒體自噬。最新一項(xiàng)有關(guān)酵母的研究也顯示，酵母中PP2A樣蛋白磷酸酶Ppg1通過與Far8形成蛋白復(fù)合物，抑制酪蛋白激酶2介導(dǎo)的Atg32磷酸化，促進(jìn)Atg32蛋白去磷酸化，抑制酵母線粒體自噬的發(fā)生[66]。因此，理清誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體自噬發(fā)生的外源物種類、細(xì)胞類型以及PP2A酶復(fù)合物組成和底物分子等，對于深入探明PP2A介導(dǎo)MQC在線粒體自噬及其參與致癌作用和腫瘤防制過程中發(fā)揮去磷酸化作用機(jī)制的研究具有重要意義。

5 總結(jié)與展望

線粒體是高度動態(tài)的細(xì)胞器，作為真核細(xì)胞中主要的能量制造者，參與mitoROS的產(chǎn)生、能量代謝和細(xì)胞死亡等眾多生物學(xué)過程。因此，MQC對于維持機(jī)體正常生命活動至關(guān)重要。近年來，隨著線粒體基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等技術(shù)的相繼開展，MQC在外源物誘導(dǎo)細(xì)胞毒性損傷和致癌過程中的作用及其調(diào)控機(jī)制不斷被提升[67]，特別是在腫瘤預(yù)防、診斷和治療領(lǐng)域，以線粒體為核心靶點(diǎn)的診斷和治療手段不斷完善。迄今，MQC受到多種磷酸酶的調(diào)節(jié)，如磷酸甘油酸變位酶5（phosphoglycerate mutase 5，PGAM5）、線粒體蛋白酪氨酸磷酸酶 1（protein tyrosine phosphatase localized to the mitochondrion 1， PTPMT1）和 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 2（protein tyrosine phosphatase 2，SHP2）等。其中，PP2A不同亞基與MQC之間的關(guān)聯(lián)性已現(xiàn)端倪，見圖2。更重要地，PP2A與線粒體之間尚有許多科學(xué)問題有待明確，尤其是腫瘤等重大疾病防制方面，例如進(jìn)一步鑒定外源物致癌作用和腫瘤細(xì)胞中PP2A不同亞基的亞細(xì)胞定位及其與線粒體膜結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的底物分子，如p53、RB蛋白和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）等的相互作用和對特異性位點(diǎn)去磷酸化在外源物介導(dǎo)MQC中的作用，以期更加深入解析PP2A調(diào)控MQC在線粒體相關(guān)多細(xì)胞器關(guān)聯(lián)性（如MAM）中的作用，及其與外源物誘導(dǎo)細(xì)胞毒性損傷和致癌作用過程（如mtDNA突變、線粒體代謝重編程和炎癌轉(zhuǎn)化等）的作用機(jī)制，為環(huán)境因素暴露和致癌過程生物標(biāo)志物的篩查與靶向干預(yù)，以及腫瘤相關(guān)疾病的預(yù)防和控制提供新科學(xué)依據(jù)。

圖2 PP2A參與線粒體質(zhì)量控制的調(diào)節(jié)作用