孫寧寧 張松江 武 鑫 蘇少華 王冬慧 高劍峰

（1 河南中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，河南 鄭州 450008；2 河南中醫(yī)藥大學研究生院，河南 鄭州 450008）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），是一種以腦部神經(jīng)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的疾病。本病的主要病理改變：大腦海馬區(qū)β淀粉樣蛋白（amyloid β peptide，Aβ）的沉積而形成的老年斑、大腦皮質(zhì)與海馬區(qū)tau蛋白過度磷酸化而致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）［1］。就目前的研究狀況來看，AD仍舊是人類還需耗費大量精力和時間才能有所突破的一項重大的挑戰(zhàn)。

APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因癡呆模型小鼠表達人類突變的β淀粉樣蛋白 swe基因 （β-amyloid precursor protein swe，APP swe） 和早老素 1基因 （preseniline 1-246E，PS1-246E），可短期內(nèi)形成Aβ1-42和蛋白沉積，并隨增齡出現(xiàn)進行性加重［2］。實驗證明，這種模型可以很好的模擬早期及逐漸進展期腦內(nèi)老年斑的形成［3］。APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因模型對于AD的研究意義重大，本文結(jié)合近年來該方面的最新研究進展，從中藥復方和有效成分這兩方面進行綜述。

1 中藥復方與APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD鼠

1.1 地黃飲子 周妍妍等［4］給 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因 AD小鼠地黃飲子灌胃4周，觀察到地黃飲子可能通過降低小鼠腦組織的細胞凋亡、提高腦組織Bcl-2 mRNA表達、降低Bax mRNA和 Caspese-3mRNA的表達來治療 AD。樸鐘源等［5］研究地黃飲子對APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠行為學及RAGE/p38信號通路的影響，地黃飲子可能通過抑制RAGE/p38信號通路提高 APP/PS1鼠的空間記憶能力。

1.2 黃連解毒湯 馮佩［6］給 3月齡 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因 AD模型小鼠黃連解毒湯6個月，觀察各組腦內(nèi)β-APP基因表達情況，黃連解毒湯能降低APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠腦內(nèi) β-淀粉樣前體蛋白（β-APP） 基因表達。邱昕等［7］給予 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠黃連解毒湯灌胃治療，黃連解毒湯可能通過提高抗氧化能力減輕炎癥反應來治療AD。

1.3 補陽還五湯 周忠光等［8］給予 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因雄性小鼠補陽還五湯持續(xù)28 d灌胃并測試小鼠行為學指標和海馬組織白介素IL-6蛋白水平，結(jié)果顯示補陽還五湯組能顯著降低海馬組織IL-6蛋白水平，改善小鼠學習記憶功能。費洪新等［9］將補陽還五湯水煎劑給予 7月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因鼠灌胃 28 d，發(fā)現(xiàn)可明顯改善海馬CA3區(qū)神經(jīng)元形態(tài)和降低腦內(nèi)Aβ水平，可有效改善腦內(nèi)炎癥反應。

1.4 中藥Ⅰ號方 鄧巍等［10］給 5月齡 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠中藥1號方水煎劑4個月，觀察APP及其代謝產(chǎn)物和分解酶的變化，中藥1號方通過影響APP的分解過程減少Aβ的生成進而減少老年斑的沉積。秦川等［11］給予5月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠中藥1號方灌胃3個月，觀察小鼠行為和精神癥狀的改變，中藥1號方能明顯改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學習能力和焦慮癥狀，提高其耐力。

1.5 醒腦液 張子洋等［12］給予 PAP雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠醒腦液灌胃 4個月，觀察其大腦組織中中性內(nèi)肽酶（NEP） 和 β分泌酶（BACE1） mRNA的表達情況，醒腦液對雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠NEP和BACE1mRNA表達有較好的調(diào)控作用，醒腦液對防治AD有良好的效果。常富業(yè)等［13-15］給予APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因癡呆小鼠醒腦液灌胃4個月，觀察Aβ40、Aβ42、老年斑的表達及血漿中乙酰膽堿活性，醒腦液能改善AD模型小鼠的學習記憶能力。

1.6 調(diào)心方 王曉雯等［16］給予 3月齡 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠調(diào)心方12周，觀察其行為改變和電生理改變，調(diào)心方可有效改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠空間記憶能力，保護神經(jīng)突觸的作用。王健等［17］給予 3月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠調(diào)心方灌胃12周，觀察小鼠行為學改變，調(diào)心方可改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠學習記憶水平，保護神經(jīng)突觸。

此外，劉旻等［18］認為復方丹參片可能通過減少海馬Aβ水平和增加胰島素分解酶的表達來改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學習記憶能力。高彥斌等［19］認為洗心湯通過提高小鼠海馬突觸功能蛋白及受體表達來改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學習記憶功能。

2 中藥有效成分與APP/PSI雙轉(zhuǎn)基因AD鼠

2.1 姜黃素 姜黃素是從多年生草本植物姜黃、郁金、莪術(shù)等的根莖中提取，有特殊的味道和芳香的酚類色素［20］。滕志鵬等［21］給予APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因鼠姜黃素飼料喂養(yǎng)6個月，觀察海馬組織中三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子 A1（ABCA1） 和載脂蛋白 A1（apoA1）的表達及血清中總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）含量的變化，姜黃素可能通過增加ABCA1表達、升高apoA1和HDL含量降低膽固醇水平起到干預的作用。黨惠子等［22］給予 3月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠姜黃素灌胃3個月，觀察姜黃素對轉(zhuǎn)基因小鼠及海馬葡萄糖轉(zhuǎn)運子 1（GLUT1） 和GLUT3表達的影響，姜黃素可改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的空間學習記憶能力。

2.2 石菖蒲活性成分 石菖蒲屬天南星、菖蒲屬禾草狀多年生草本植物，其主要活性成分為β-細辛醚和丁香酚。張春霞等［23］給 3月齡 APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠石菖蒲活性成分β-細辛醚和丁香酚連續(xù)用藥4個月，觀察大腦內(nèi)海馬皮層APP表達、海馬CA1區(qū)神經(jīng)元及神經(jīng)突觸超微結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果顯示β-細辛醚和丁香酚可以抑制APP的過量表達，對與學習記憶密切相關(guān)的突觸有一定的保護和修復作用。

2.3 遠志提取物 遠志屬養(yǎng)心安神藥，有安神益智之功。帥智峰等［24］給予 4月齡 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠遠志皂苷灌胃2周，觀察海馬神經(jīng)細胞線粒體膜電位及相關(guān)指標，遠志皂苷可能通過調(diào)控線粒體功能保護海馬神經(jīng)元。陳玉靜等［25］給予 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠遠志皂苷元 3個月，觀察突觸相關(guān)蛋白 PSD-95和Shank-1的表達，遠志皂苷元能夠增加APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠PDS-95和Shank-1的表達改善突觸功能。

2.4 二苯乙烯苷 二苯乙烯苷是中藥何首烏主要成分之一，外觀呈棕紅色粉末狀，是一種多羥基酚類化合物。楊曉穎等［26］給予 3月齡 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠二苯乙烯苷灌胃60 d，觀察腦組織中APP、PS1mRNA的表達，結(jié)果顯示二本乙烯苷可對阿爾茨海默病起到一定防治保護作用可能與APP、PS1基因收到明顯抑制有關(guān)。楊曉穎等［27］給予 3月齡 APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠二苯乙烯苷灌胃 60 d，觀察小鼠海馬神經(jīng)元的一般結(jié)構(gòu)及腦組織APP蛋白和分揀蛋白相關(guān)受體（SORL）1的表達，二苯乙烯苷可能通過促進 SORL1mRNA生成、抑制APP異常代謝、減少老年斑的生成等來治療AD。

此外，表沒食子兒茶素沒食子酸酯可能通過減輕IRS-1磷酸化水平來減輕APP/PS1小鼠海馬胰島素抵抗［28］達到干預治療 AD的目的。雷公藤甲素抑制 Aβ的產(chǎn)生和 SP形成，或可用于 AD的治療［29］。

3 展望

AD復雜的病因及發(fā)病機制給人類帶來了極大的挑戰(zhàn)，給人們的工作和生活帶來了極大的不便，但這些挑戰(zhàn)與困難也更堅定了人們戰(zhàn)勝并克服它的決心，西藥在治療AD上主要是通過膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體阻斷藥、改善腦代謝和腦循環(huán)藥物、鈣通道阻滯藥等，治療并沒達到預期效果，因此需要尋求一種有效的解決方式。

近年來隨著科學研究的不斷進展，中醫(yī)藥在治療AD方面具有多靶點、多方式、多途徑的特點，加大中醫(yī)藥在該領域的研究力度，潛心于這方面的研究，也許會給人們帶來意想不到的驚喜。APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因鼠雖已較大范圍的應用于該領域的研究，轉(zhuǎn)基因鼠雖給人們的研究帶來了極大地便利，但轉(zhuǎn)基因畢竟是轉(zhuǎn)基因，和患者本身或者說病例本身是有差距的，仍有很多地方是不夠成熟的，最基本的比如說小鼠月齡的選擇，人們應根據(jù)自己研究課題的需要，合理選用不同月齡的轉(zhuǎn)基因鼠，而不是人云亦云。轉(zhuǎn)基因小鼠是人類研究AD這一疾病發(fā)展的趨勢與潮流，中醫(yī)藥也逐漸被世界范圍內(nèi)認可，這兩者的結(jié)合會是AD患者的福音、人類的福音。我們相信，隨著中醫(yī)藥在該領域研究的不斷深入，一定會給AD的研究帶來極大地改變，甚至會是里程碑式的進展。