梁計(jì)陵，王岑依，陳 寧*，王 梅*

（1.武漢體育學(xué)院研究生院，湖北 武漢 430079；2.杜肯大學(xué)蘭格斯健康科學(xué)學(xué)院，美國(guó) 賓夕法尼亞 匹茲堡 PA15282；3.武漢體育學(xué)院健康科學(xué)學(xué)院，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練監(jiān)控湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天久運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)食品研發(fā)中心，湖北 武漢 430079）

隨著世界人口和社會(huì)的迅速老齡化，不同健康問(wèn)題和衰老性疾病的患病率也相繼增加，衰老過(guò)程中以骨骼肌質(zhì)量和力量下降為特征的衰老性肌萎縮癥的發(fā)生率也隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷上升[1]。衰老性肌萎縮癥的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致老年人身體活動(dòng)能力降低[2]、生活質(zhì)量下降、心肺功能受損，使不利的代謝作用[3]、跌倒[4]、殘疾和死亡發(fā)生率增加[5]，以及造成醫(yī)療負(fù)擔(dān)的加重[6]。衰老性肌萎縮癥的一個(gè)典型特征是“丟失”：即伴隨著骨量的丟失，肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的降低，骨的脆性和骨折的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[1]。實(shí)際上，骨骼肌和骨的衰退過(guò)程是兩個(gè)并行的過(guò)程，而且相互影響，目前人們已認(rèn)識(shí)到骨骼肌的減少會(huì)加速骨質(zhì)的丟失。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化加劇，骨折的發(fā)病率逐漸增加，衰老性肌萎縮癥也因此越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。

衰老性肌萎縮癥的發(fā)生與營(yíng)養(yǎng)、活動(dòng)、激素、代謝、免疫等多種因素有關(guān)，其中營(yíng)養(yǎng)和身體活動(dòng)是兩項(xiàng)重要因素[7]。分子生物學(xué)、組織學(xué)和生物化學(xué)等的研究表明，骨骼肌受自由基氧化損傷及修復(fù)受損、骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少、神經(jīng)肌肉功能衰退和運(yùn)動(dòng)單位重組、體內(nèi)激素水平變化、線粒體功能紊亂等均與衰老性肌萎縮癥有關(guān)[8]。隨著年齡增長(zhǎng)，在上述諸多因素的影響下，老年人由于衰老等生理變化引發(fā)的精神和身體損傷使得分解代謝日漸增強(qiáng)，且由于飲食方式單一和食物攝入量下降從而大多存在熱量及營(yíng)養(yǎng)攝入不足等飲食問(wèn)題，造成營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。與年輕人相比，40～70 歲之間中老年人饑餓和口渴程度較低，吃得更慢更少，食物攝入量下降約25%[10]，這會(huì)導(dǎo)致典型的“衰老性厭食癥”[11]：包括味覺(jué)和嗅覺(jué)的喪失、對(duì)食物飽足感敏感度上升、咀嚼困難，以及胃腸道功能的受損。“衰老性厭食癥”則會(huì)導(dǎo)致能量攝入量降低，包括進(jìn)一步體質(zhì)量和肌肉質(zhì)量的減少[10]。而老年人肌肉力量和身體能力下降又可能增加營(yíng)養(yǎng)不良的幾率從而形成“營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性衰老性肌萎縮綜合征”[12]，加劇整體惡性循環(huán)。雖然衰老性肌萎縮癥的病因和治療方法尚未明確定義，但營(yíng)養(yǎng)起著至關(guān)重要的作用是不容置疑的[13]。大量文獻(xiàn)表明營(yíng)養(yǎng)在維持和增加肌肉質(zhì)量及功能中起重要作用[14]。為此，有必要為衰老性肌萎縮癥補(bǔ)充額外的營(yíng)養(yǎng)素，以減輕因肌肉減少導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量和功能相關(guān)性損失。其次，由于老年人攝食量下降，對(duì)他們來(lái)說(shuō)，滿足其營(yíng)養(yǎng)的飲食和微量營(yíng)養(yǎng)素的要求顯得更高。因此，建立最佳營(yíng)養(yǎng)指南，以確定最可行的膳食營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充形式，從而提高衰老性肌萎縮癥的營(yíng)養(yǎng)狀況。目前國(guó)內(nèi)外有許多關(guān)于干預(yù)措施的研究，從提供營(yíng)養(yǎng)支持到補(bǔ)充特定營(yíng)養(yǎng)素，有關(guān)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式不斷更新且結(jié)論也不盡相同。針對(duì)衰老性肌萎縮癥，目前營(yíng)養(yǎng)干預(yù)較為一致的方式包括蛋白質(zhì)飲食，補(bǔ)充必需氨基酸補(bǔ)充劑、VD、肌酸、抗氧化營(yíng)養(yǎng)素（VE等）和ω-3脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)素[15]。本文將總結(jié)和討論衰老性肌萎縮癥的定義和發(fā)病機(jī)制、目前營(yíng)養(yǎng)方面對(duì)于衰老性肌萎縮癥的對(duì)策、相關(guān)營(yíng)養(yǎng)食品對(duì)衰老性肌萎縮癥的作用機(jī)制，并提出保持肌肉質(zhì)量和功能的新型營(yíng)養(yǎng)策略。最后，闡述合理化飲食方式結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)的協(xié)同效應(yīng)，這將為衰老性肌萎縮癥的預(yù)防和治療提供更佳選擇。

1 衰老性肌萎縮癥病因及機(jī)制

目前對(duì)于衰老性肌萎癥的病因有許多不同觀點(diǎn)：肌肉脂肪變性增加、肌肉代謝受損、炎性標(biāo)志物（即腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6）增加、氧化應(yīng)激增加、線粒體功能障礙、激素失衡、毛細(xì)血管流量減少等[16-17]。其中，骨骼肌纖維數(shù)量下降、肌肉蛋白質(zhì)凈合成減少、細(xì)胞氧化損傷及修復(fù)受損已成為公認(rèn)的發(fā)病原因[18]。從病理生理學(xué)的角度來(lái)看，肌萎縮患者表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量的凈丟失，這是由于肌肉蛋白質(zhì)合成（muscle protein synthesis，MPS）減少和肌肉蛋白質(zhì)分解（muscle protein breakdown，MPB）增加造成的。相反，在健康的老年人中，肌肉蛋白質(zhì)卻沒(méi)有改變。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3 kinase，PI3-K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/雷帕霉素敏感的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）信號(hào)通路作用于下游并且由叉頭框蛋白O（FoxO）激活的泛素連接酶促進(jìn)細(xì)胞凋亡，如泛素蛋白連接酶E3，其中肌肉環(huán)指蛋白（musclespecific ring finger protein 1，MuRF-1）和肌肉萎縮盒F蛋白（muscle atrophy F-box protein,atrogin-1）被認(rèn)為是調(diào)控MPB的主要因子[19]。隨著人體的衰老進(jìn)程，胰島素抑制蛋白質(zhì)水解激活PI3K-AKT-mTORC1通路，之后出現(xiàn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)同時(shí)增加MPB[20-21]。胰島素本身就是一種血管舒張激素，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致血管流量減少，從而惡化胰島素對(duì)肌肉的影響，并限制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣向肌肉的流動(dòng)，從而降低MPS并增加MPB[22]。同樣，老年人常見(jiàn)的微血管和大血管病變也會(huì)影響到衰老性肌萎縮癥。例如：血清胰島素樣生長(zhǎng)因子I（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）、磷脂酸（phosphatidic acid，PA）能夠以不同的機(jī)制激活mTORC1；而糖皮質(zhì)激素，肌肉生長(zhǎng)抑制素（myostatin）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）是mTORC1的負(fù)調(diào)控因子[23]。此外，慢性疾病和衰老也與促炎癥狀態(tài)分子如TNF-α、IL-1和IL-6的分泌增加有關(guān)。這些細(xì)胞因子有助于增加骨骼胰島素抵抗和肌肉蛋白水解激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，抑制Akt/mTORC1途徑，拮抗IGF-1對(duì)肌肉的作用[24]。TNF-α通過(guò)激活Caspase-8和Caspase-3參與的外源性凋亡通路，從而在肌肉細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[25]。ROS產(chǎn)生增多與衰老密切相關(guān)，伴隨著抗氧化系統(tǒng)的損害，導(dǎo)致氧化還原狀態(tài)的不平衡從而影響mTORC1通路并破壞脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。尤其是線粒體內(nèi)膜的磷脂過(guò)氧化反應(yīng)會(huì)損害線粒體呼吸鏈，從而引起線粒體的代謝功能障礙。這種功能障礙導(dǎo)致呼吸能力降低，ATP產(chǎn)生減少和ROS生成增加從而加劇惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激也是促進(jìn)慢性炎癥的重要因素，通過(guò)激活細(xì)胞氧化還原狀態(tài)調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）進(jìn)行調(diào)控；反過(guò)來(lái)，炎癥又會(huì)產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致進(jìn)一步惡性循環(huán)。因此，衰老、營(yíng)養(yǎng)不良、身體活動(dòng)缺乏、炎癥及氧化應(yīng)激增加和線粒體功能障礙等都是衰老性肌萎縮癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素[23]。

2 目前食品營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充類別

有效對(duì)抗衰老性肌萎縮癥的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)應(yīng)該滿足于：1）提供足夠的熱量攝入及營(yíng)養(yǎng)素作用于肌肉；2）確保提供適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)素，同時(shí)考慮到年齡、性別、代謝特征、健康狀況及身體活動(dòng)能力；3）在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，即有生理需要時(shí)提供足夠數(shù)量的營(yíng)養(yǎng)素。在此前提下，參考2010年衰老性肌萎縮癥消耗疾病學(xué)會(huì)專家小組制定的營(yíng)養(yǎng)建議及中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)老年?duì)I養(yǎng)分會(huì)牽頭組建的“肌肉衰減綜合征營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)中國(guó)專家共識(shí)起草組”共識(shí)[15,26]。國(guó)內(nèi)外共識(shí)在承認(rèn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的核心作用外，還強(qiáng)調(diào)了配合幾種營(yíng)養(yǎng)素及足夠的熱量攝入的重要性，包括蛋白質(zhì)和支鏈氨基酸、VD、抗氧化營(yíng)養(yǎng)素、脂類脂肪酸和肌酸。下文將具體介紹對(duì)于支持這些和其他膳食因素的證據(jù)以及在衰老性肌萎縮癥中的具體作用機(jī)制。

2.1 膳食蛋白及蛋白補(bǔ)充劑

人體生理功能衰退的重要物質(zhì)基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)，隨著年齡的增長(zhǎng)，由于食欲不振、咀嚼或吞咽困難、胃排空減少、身體和精神損傷、藥物與營(yíng)養(yǎng)的相互作用、多種疾病的存在以及荷爾蒙反應(yīng)的改變、蛋白質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)素的攝入不足，這會(huì)導(dǎo)致骨骼肌中蛋白質(zhì)的合成受損[9]。蛋白質(zhì)是補(bǔ)充老年人肌肉質(zhì)量損失最重要的常用營(yíng)養(yǎng)素；然而，老年人普通日常蛋白攝入量一般不會(huì)大于（0.6 g/（kg·餐mb））。研究表明，每天至少需要1.2～1.5 g/（kg·餐mb）的蛋白質(zhì)攝入量才足夠達(dá)到人體所需量，并且應(yīng)該調(diào)整不同的飲食和攝入量來(lái)抵消由于老年人蛋白質(zhì)攝入量減少引起的合成代謝反應(yīng)（圖1）[27]。由于刺激肌肉蛋白質(zhì)合成的劑量約為35 g，因此，建議每餐都應(yīng)該攝入至少25 g優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)才能最大限度地刺激肌肉蛋白質(zhì)的合成，并保持肌肉質(zhì)量（圖1）[28]。此外，在早餐和中餐中建議攝入速效蛋白質(zhì)（如乳清蛋白），在睡前建議攝入大量低效蛋白質(zhì)（如酪蛋白），以刺激生長(zhǎng)激素的合成代謝作用，并且防止夜間因長(zhǎng)時(shí)間禁食引起的分解代謝（圖1）。總而言之，高質(zhì)量的蛋白質(zhì)飲食已經(jīng)被證明能有效地減少與年齡有關(guān)的肌肉質(zhì)量損失，從而改善衰老性肌萎縮癥。

圖1 改善衰老性肌萎縮的營(yíng)養(yǎng)策略Fig.1 Possible nutritional strategies to counteract sarcopenia

2.2 亮氨酸補(bǔ)充劑

膳食蛋白質(zhì)的氨基酸組成對(duì)蛋白質(zhì)的肌肉合成能力同樣有著顯著的影響。特別是，乳清蛋白中豐富的亮氨酸被認(rèn)為是肌肉蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的主要膳食調(diào)節(jié)劑[29]。支鏈氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的底物，還可以通過(guò)活化并調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的細(xì)胞信號(hào)，刺激胰島素合成，增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)體內(nèi)合成代謝[30]。由于其在合成代謝性質(zhì)方面的優(yōu)越性，推薦富含亮氨酸的蛋白質(zhì)作為衰老性肌萎縮癥的最佳補(bǔ)充蛋白質(zhì)[31]。同時(shí)，建議每餐可以攝入3 g亮氨酸作為保持肌肉質(zhì)量的有效營(yíng)養(yǎng)策略（圖1）。為此，可以選擇攝入含有1.4～1.7 g亮氨酸的100 g瘦肉、奶制品、牛肉或魚類等作為有效營(yíng)養(yǎng)來(lái)源[32]。此外，也建議老年人可以在進(jìn)行力量訓(xùn)練前后2～3 h攝取快速蛋白質(zhì)（如乳清蛋白）或如富含亮氨酸的補(bǔ)充劑，來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌肉增大（圖1）[33]。因此，亮氨酸作為支鏈氨基酸可以為骨骼肌提供能量底物，是全身和骨骼肌蛋白質(zhì)合成的重要調(diào)控因子，可以通過(guò)活化骨骼肌哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)途徑來(lái)激活線粒體蛋白質(zhì)激酶S6刺激肌肉蛋白合成[34-35]，并且抑制蛋白酶體途徑（圖2）[36]，可作為衰老性肌萎縮癥防治的一個(gè)有效營(yíng)養(yǎng)選擇。

圖2 膳食營(yíng)養(yǎng)對(duì)衰老性肌萎縮癥的作用機(jī)制概述Fig.2 Overview of the underlying mechanisms of action of relevant dietary nutrition on sarcopenia

2.3 VD補(bǔ)充劑

老年人飲食攝入不足，陽(yáng)光照射減少，皮膚在紫外線照射下合成VD的能力受損，以及25-羥基VD向其活性形式的腎轉(zhuǎn)化率降低，血清VD水平隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降[37]。同時(shí)，血清25（OH）D＜50 ng/mL與低瘦體質(zhì)量、低腿部力量存在明顯正相關(guān)[38]；VD影響肌肉肥厚，其缺乏與衰老性肌萎縮癥高患病率有關(guān)[39]。因此，有必要檢測(cè)所有衰老性肌萎縮癥老年人體內(nèi)VD的水平，當(dāng)老年人血清25（OH）D低于正常范圍時(shí)，應(yīng)及時(shí)予以補(bǔ)充（圖1）。一項(xiàng)Meta分析顯示，當(dāng)VD補(bǔ)充劑量達(dá)到700～1 000 IU/d可使老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)降低19%[40]。事實(shí)上，VD已經(jīng)被證明可以增加肌肉蛋白合成，也能增強(qiáng)亮氨酸和胰島素對(duì)肌肉細(xì)胞蛋白質(zhì)合成率的刺激作用。同時(shí)，VD可增加肌肉細(xì)胞中鈣的攝取，并對(duì)鈣通道具有調(diào)節(jié)作用，從而影響肌肉收縮活動(dòng)。雖然毫無(wú)疑問(wèn)VD會(huì)影響肌肉代謝和營(yíng)養(yǎng)，但對(duì)骨骼肌纖維的作用仍然存有爭(zhēng)議。傳統(tǒng)觀點(diǎn)為：VD以其生物活性形式1,25（OH）D與肌肉細(xì)胞內(nèi)VD受體（VD receptor，VDR）相結(jié)合，快速激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路（圖2）[41]，從而刺激肌肉細(xì)胞的增大和生長(zhǎng)[42]。VD的作用是通過(guò)與位于細(xì)胞表面和細(xì)胞核中的VDR結(jié)合而進(jìn)行[43]。VD與膜上VDR結(jié)合觸發(fā)了非基因組途徑，從而調(diào)節(jié)鈣向細(xì)胞質(zhì)中釋放，來(lái)滿足肌肉收縮的需要，從而刺激蛋白質(zhì)的合成（圖2）[44]。無(wú)論具體的機(jī)制是什么，VD會(huì)改善肌肉骨骼功能，并對(duì)肌肉纖維的構(gòu)成和形態(tài)產(chǎn)生積極的影響；同時(shí)增加了老年人肌肉力量，減少跌倒次數(shù)[45]。因此，建議肌萎縮老年人用富含VD的食物，例如飽含VD3（膽鈣化醇）的油性魚類；VD2豐富（麥角鈣化醇）的曬干蘑菇。此外，還有VD強(qiáng)化的食物（包括VD2和VD3），如牛奶、面包、酸奶等。

2.4 抗氧化營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑

根據(jù)衰老自由基理論可知，在生命過(guò)程中對(duì)細(xì)胞大分子的氧化損傷的積累是推動(dòng)衰老過(guò)程的中心機(jī)制。隨著衰老發(fā)生，肌質(zhì)網(wǎng)攝入Ca含量減少，而細(xì)胞內(nèi)和線粒體Ca含量增加，ROS生成增多，形成氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激的增強(qiáng)可改變線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），阻止蛋白質(zhì)合成與ATP生成，導(dǎo)致肌肉細(xì)胞壞死和凋亡，同時(shí)使衛(wèi)星細(xì)胞減少，增殖能力下降，以致肌纖維含量減少。外源性抗氧化物的補(bǔ)充可增強(qiáng)抗氧能力，改善氧化應(yīng)激，降低mtDNA損傷，調(diào)節(jié)氮平衡。一些研究已經(jīng)驗(yàn)證可以通過(guò)增強(qiáng)抗氧化能力來(lái)延緩衰老過(guò)程的可能性[46]。例如：VE在上調(diào)的氧化應(yīng)激和炎癥在年齡相關(guān)的骨骼肌功能障礙（衰老性肌萎縮癥）中起關(guān)鍵作用[47]。激活NF-κB與氧化還原信號(hào)和炎癥密切相關(guān)（圖2）[48-49]?；钚匝鯎p傷膜，包括線粒體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，由于其疏水性，VE往往大量存在；足夠的VE可以有效地修復(fù)受損的肌肉質(zhì)膜并保持其活性[50]。同時(shí)，VE能抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，包括NF-κB、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8（圖2）。相比之下，衰老性肌萎縮癥的抗氧化劑補(bǔ)充數(shù)據(jù)極為有限。并且，目前對(duì)于抗氧化治療的有效性還存在爭(zhēng)議，為此抗氧化治療在衰老性肌萎縮癥中主導(dǎo)的作用也有待進(jìn)一步研究和探討[51]。但仍建議老年人應(yīng)多食用富含抗氧化劑的食物，例如水果和蔬菜，因?yàn)槠溥€含有大量健康營(yíng)養(yǎng)素（例如維生素、礦物質(zhì)和纖維素），并且復(fù)合制劑優(yōu)于單獨(dú)補(bǔ)充（圖1）。

2.5 脂類脂肪酸補(bǔ)充劑

ω-3脂肪酸（也被稱為n-3脂肪酸）是多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs），主要包括α-亞麻酸、二十碳五烯酸（eicosapntemacnioc acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），具有許多潛在的益處。研究顯示，補(bǔ)充ω-3脂肪酸后老年人骨骼肌蛋白質(zhì)合成代謝增強(qiáng)[52]。此外，在“地中海飲食”中的藍(lán)魚提供大量ω-3脂肪酸，它可以增強(qiáng)對(duì)不同刺激（運(yùn)動(dòng)干預(yù)、激素替代療法、蛋白質(zhì)飲食）的肌肉合成代謝反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激和胰島素抵抗[52-53]。有研究表明衰老性肌萎縮癥與慢性低度炎癥息息相關(guān)[54]，補(bǔ)充ω-3脂肪酸可抵抗慢性炎癥，緩解肌肉減少，有利于維護(hù)心血管和大腦細(xì)胞，從而改善衰老性肌萎縮癥（圖2）。已發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸可以激活骨骼肌mTOR靶標(biāo)，刺激骨骼肌蛋白質(zhì)的代謝，促進(jìn)肌肉增大和力量增強(qiáng)[55]（圖2）。此外，有研究得出老年婦女每天補(bǔ)充含有2 g EPA和DHA的魚油，結(jié)合抗阻力量訓(xùn)練，在干預(yù)90 d后肌肉力量得到進(jìn)一步的增強(qiáng)[56]。所以，每周食用不少于1.27 g的ω-3脂肪酸或不少于1 份脂肪魚可以有效提高骨密度及腿部肌肉力量（圖1）[57]。因此，建議通過(guò)每周食用至少2 份魚類來(lái)確保足夠的ω-3脂肪酸攝入量，從而改善衰老性肌萎縮癥相關(guān)功能障礙。

2.6 肌酸補(bǔ)充劑

肌酸（creatine，Cr）是一種胍基化合物，內(nèi)源性肌酸在肝臟和腎臟由精氨酸、蛋氨酸和甘氨酸合成；外源性肌酸可從食物的肉和內(nèi)臟中，但含量很少。隨著年齡增長(zhǎng)，肌肉內(nèi)Cr水平也隨之降低[58]，肌酸以磷酸肌酸的形式存儲(chǔ)在于肌肉中。磷酸肌酸向ADP提供高能磷酸鍵，形成ATP，為骨骼肌收縮提供能量。Cr攝入可通過(guò)調(diào)節(jié)肌肉蛋白動(dòng)力學(xué)，衛(wèi)星細(xì)胞活性和含量以及合成代謝激素分泌來(lái)促進(jìn)肌肉合成代謝。由Cr攝入誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成代謝反應(yīng)可能與mTOR途徑的直接激活有關(guān)（圖2）[59]。研究表明，老年人力量訓(xùn)練結(jié)合Cr能夠增加肌肉質(zhì)量，并提高肌肉力量[60]。有趣的是，補(bǔ)充Cr的老年人會(huì)在干預(yù)結(jié)束后依然保留長(zhǎng)時(shí)間的剩余有益效應(yīng)。事實(shí)上有研究顯示，在老年男性中，12 周的Cr補(bǔ)充與力量訓(xùn)練相結(jié)合，會(huì)使肌肉質(zhì)量和力量得到顯著增強(qiáng)，而Cr停止補(bǔ)充12 周后依然保留部分效果[61]。此外，攝入肌酸可增加磷酸肌酸比例，從而改善細(xì)胞鈣調(diào)控和體內(nèi)平衡，減少ROS生成（圖1）[62]。肌酸除了在增強(qiáng)肌力方面的作用外，對(duì)認(rèn)知和心理活動(dòng)、骨健康、肌肉骨骼損傷修復(fù)等功能和方面也有積極的作用[63]。水合肌酸作為一種廉價(jià)且有效的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，服用后幾乎沒(méi)有副作用。當(dāng)與力量訓(xùn)練相結(jié)合時(shí)，能夠提高老年人的肌肉質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)功能表現(xiàn)。因此，對(duì)于參加力量訓(xùn)練的肌萎縮老年人而言，短期補(bǔ)充Cr（例如，5～20 g/d的水合肌酸，持續(xù)2 周）是個(gè)值得推薦的有效選擇（圖1）。

3 新穎的飲食選擇和營(yíng)養(yǎng)策略

3.1 β-羥基-β-甲基丁酸補(bǔ)充劑

由于β-羥基-β-甲基丁酸（β-hydroxy-β-methylbutyrate，HMB）具有促蛋白質(zhì)合成代謝和脂肪分解作用，HMB長(zhǎng)期以來(lái)一直被用作增效助劑[64]。研究結(jié)果表明，內(nèi)源性HMB與年齡呈負(fù)相關(guān)；血漿濃度與年輕和年長(zhǎng)成人的瘦體質(zhì)量和肌肉力量呈正相關(guān)[65]。HMB補(bǔ)充劑已經(jīng)在老年人中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試，越來(lái)越多的證據(jù)表明，HMB可能有助于減緩肌肉損失并改善肌肉力量[66]。對(duì)7 例老年人補(bǔ)充HMB的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，干預(yù)組的肌肉質(zhì)量增加更多[67]。在骨骼肌中，HMB通過(guò)下調(diào)蛋白水解途徑抑制蛋白質(zhì)分解，通過(guò)激活mTOR途徑刺激蛋白質(zhì)合成，同時(shí)可以轉(zhuǎn)化為羥甲基戊二酰輔酶A改善肌纖維完整性，并增加脂肪酸氧化能力（圖2）[68]。HMB及其酸形式[69]通過(guò)激活不同途徑刺激來(lái)增加蛋白質(zhì)合成并降低蛋白質(zhì)降解；同時(shí)，加速肌肉衛(wèi)星細(xì)胞激活（圖2）[70]。研究表明，補(bǔ)充HMB可以逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)凈合成代謝的缺陷，并改善肌肉老年人的肌肉力量，特別是與力量訓(xùn)練相結(jié)合時(shí)作用更為明顯[71]。

3.2 羥基酪醇補(bǔ)充劑

羥基酪醇（hydroxytyrosol，HT）是一種天然多酚類化合物，主要以酯類的形式存在于橄欖中。特級(jí)初榨橄欖油中的羥基酪醇是“地中海飲食模式”中的重要營(yíng)養(yǎng)組成部分，并且這種飲食方式中的大數(shù)量水果和蔬菜亦能作為限制氧化應(yīng)激的抗氧化物質(zhì)的豐富來(lái)源。越來(lái)越多的證據(jù)表明，這種飲食方式可能對(duì)肌肉功能有一定的好處[72]。嚙齒類動(dòng)物和培養(yǎng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表示：HT能夠通過(guò)激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）和核呼吸因子（nuclear respiration factors，Nrf）1和Nrf2表達(dá)（圖2）[73]。同時(shí)，HT可以激活A(yù)MPK，并且在劇烈的體育運(yùn)動(dòng)中可以有效減少肌肉損傷，炎癥和繼發(fā)性免疫缺陷[74]。此外，HT還是一種具有多效性的線粒體抗氧化劑[75]。目前，羥基酪醇等多酚類物質(zhì)作為一類儲(chǔ)量豐富的可再生綠色資源，具有延緩機(jī)體衰老，預(yù)防心血管病、抗癌、降血糖降血脂、增強(qiáng)免疫功能、抗輻射等功能。但對(duì)于衰老性肌萎縮癥的研究還十分有限和稀少，其強(qiáng)大的抗氧化及清除自由基作用在肌萎縮的食品開發(fā)方向值得進(jìn)一步去探究和研發(fā)。

3.3 烏索酸補(bǔ)充劑

烏索酸是一種蘋果皮中富含的親脂性五環(huán)三萜類化合物，也存在于其他水果（例如李子、蔓越莓和藍(lán)莓）及草藥（例如迷迭香、山楂、薄荷）等。有研究表明烏索酸能減少因禁食和肌肉去神經(jīng)支配明顯的肌肉萎縮誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。同時(shí)，烏索酸可能通過(guò)抑制萎縮相關(guān)的骨骼肌基因表達(dá)來(lái)增加肌肉質(zhì)量。例如對(duì)空腹或遭受脊髓損傷的小鼠及時(shí)給予烏索酸，其可通過(guò)抑制萎縮相關(guān)基因（atrogin-1和MuRF-1），上調(diào)PKB/Akt激酶、核糖體蛋白S6激酶和Insulin/IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)的刺激來(lái)減輕肌肉損失（圖2）[76]。在相關(guān)后續(xù)研究中，給食用高脂肪飲食的小鼠補(bǔ)充烏索酸可增加小鼠肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度，改善葡萄糖耐量，降低白色脂肪組織質(zhì)量和肝脂肪變性的程度[77]。最近，有研究在一種慢性腎臟病的小鼠模型中，進(jìn)行烏索酸長(zhǎng)期治療（口服給藥21 d），得出烏索酸可以通過(guò)減少肌肉萎縮抑制素（包括血清和肌肉）和炎癥細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α等）的表達(dá)來(lái)削弱了肌肉萎縮（圖2）[78]。這些結(jié)果都清楚地表明烏索酸不僅具有抗炎特性，同時(shí)其作為中草藥中重要的成分，具有抗氧化的作用，能激活MAPK信號(hào)通路，參與在應(yīng)激條件下細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過(guò)程，從而機(jī)體的免疫力[79]。目前，對(duì)于烏索酸的研究主要集中于抗致癌藥物的研究方向。因此，烏索酸作為一種在中藥中重要的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑,其對(duì)于肌萎縮癥中降低氧化應(yīng)激和炎癥因子的作用及機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究。

3.4 白藜蘆醇補(bǔ)充劑

研究表明，水果、蔬菜、谷物、藥草等植物中富含的生物活性物質(zhì)，可以通過(guò)模擬信號(hào)來(lái)達(dá)到與熱量限制和體育鍛煉類似的衰老性肌萎縮癥治療作用[80-81]。例如，白藜蘆醇和其他多酚（槲皮素和姜黃素）具有強(qiáng)大的抗氧化能力并刺激線粒體生物合成[82]。特別是白藜蘆醇能維持由抗阻訓(xùn)練引起的合成代謝過(guò)程[83]。研究表明：這些植物化學(xué)物質(zhì)能夠激活熱量限制和運(yùn)動(dòng)所刺激的幾種途徑，包括PGC-1α、sirtuin 1（SIRT1）和AMPK（圖2）[84]。此外，有研究灌胃8 月齡大鼠100 mg/（kg·d）白藜蘆醇12 周，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以降低大鼠肌膜和肌原纖維內(nèi)線粒體中的ROS水平，并且通過(guò)測(cè)定總超氧化物歧化酶活力發(fā)現(xiàn)其不僅增強(qiáng)了抗氧化能力，而且改善脛骨前肌中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和過(guò)氧化氫酶活力[85]。此外，白藜蘆醇作為重要的天然產(chǎn)物，其抗癌作用也備受關(guān)注。據(jù)報(bào)道，白藜蘆醇可以通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶B和AMPK的活性，從而抑制mTOR信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[86]；而細(xì)胞自噬在衰老性肌萎縮中的清除損傷或衰老細(xì)胞器、ROS等代謝廢物，維持正常水平的骨骼肌蛋白質(zhì)量控制等方面作用已經(jīng)得到有效證實(shí)。因此，利用白藜蘆醇等天然產(chǎn)物預(yù)防和治療衰老性肌萎縮癥會(huì)成為未來(lái)治療的創(chuàng)新營(yíng)養(yǎng)策略。

4 飲食方式及結(jié)合運(yùn)動(dòng)的協(xié)同效應(yīng)

膳食營(yíng)養(yǎng)成分之間存在著高度相關(guān)性，補(bǔ)充單一營(yíng)養(yǎng)素可能達(dá)不到衰老性肌萎縮治療的理想效果。因此，需要了解不同營(yíng)養(yǎng)素對(duì)衰老性肌萎縮癥的影響及其相互作用。“健康”的飲食模式有助于改善衰老性肌萎縮癥患者的肌肉力量，其特點(diǎn)是攝入豐富的水果和蔬菜，足量的全麥谷物和油性魚類[87]。同時(shí)，在有關(guān)于男性和女性動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究中的也提到，對(duì)中年人而言，大量的水果和蔬菜攝入是有益處的健康飲食方式[88]。以膳食營(yíng)養(yǎng)為基礎(chǔ)的“食療”干預(yù)不僅會(huì)改變一系列營(yíng)養(yǎng)素的攝入量，并且比單一補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素更能有效地預(yù)防與年齡相關(guān)的肌肉萎縮程度。例如：Cr和乳清蛋白的結(jié)合可以在阻力運(yùn)動(dòng)期間增強(qiáng)2 種營(yíng)養(yǎng)素的肌肉合成代謝作用。在為期10 周的全身力量訓(xùn)練中，老年男性補(bǔ)充水合肌酸（0.1 g/（kg·d））和乳清蛋白（0.3 g（kg·d））實(shí)驗(yàn)組與僅攝入Cr或等熱量碳水化合物安慰劑的對(duì)照組相比，非脂肪質(zhì)量和肌肉力量的增加更多[89]。這一實(shí)驗(yàn)表明Cr和高質(zhì)量蛋白質(zhì)攝入對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成代謝有協(xié)同刺激作用。同時(shí)，力量訓(xùn)練已被證明是一種增加肌肉力量和改善老年人身體功能的有效干預(yù)方式[90]。飲食和運(yùn)動(dòng)對(duì)身體功能的協(xié)同作用，在蛋白質(zhì)/氨基酸補(bǔ)充方面得到了廣泛的研究。例如，食用高蛋白食物可以使老年人的肌肉蛋白質(zhì)合成增加50%，而高蛋白飲食和力量訓(xùn)練相結(jié)合則能使蛋白質(zhì)的合成率提高100%以上[91]。但是，高蛋白飲食可能會(huì)增加體內(nèi)酸負(fù)荷，從而對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。低度代謝性酸中毒會(huì)刺激蛋白水解途徑，這種刺激可以通過(guò)增加糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）的產(chǎn)生來(lái)觸發(fā)[7,92-93]。為此，可在飲食中加入適當(dāng)?shù)膲A性鹽用來(lái)減少尿氮排出，從而減少肌肉蛋白質(zhì)分解來(lái)保護(hù)肌肉。因此，對(duì)于衰老性肌萎縮癥的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)策略，除了強(qiáng)調(diào)膳食營(yíng)養(yǎng)的保護(hù)作用，還可以考慮飲食結(jié)合運(yùn)動(dòng)所帶來(lái)的協(xié)同效應(yīng)，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和運(yùn)動(dòng)干預(yù)相結(jié)合可能比單獨(dú)營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入干預(yù)更為有效。

5 結(jié) 語(yǔ)

隨著年齡增長(zhǎng)，肌肉質(zhì)量和力量的丟失成為一個(gè)主要的健康問(wèn)題。衰老性肌萎縮癥作為一種嚴(yán)重的老年病綜合征，具有漸進(jìn)的、不可逆轉(zhuǎn)的性質(zhì)。為了找到可行的預(yù)防與治療方法來(lái)對(duì)抗這種與衰老相關(guān)的疾病，需要進(jìn)行廣泛的研究以了解其發(fā)病機(jī)制。毫無(wú)疑問(wèn)，營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)在改善衰老性肌萎縮癥的肌肉質(zhì)量損失方面起著核心作用；研究表明，不僅蛋白質(zhì)、氨基酸、VD、抗氧化劑、ω-3脂肪酸和肌酸的具有改善衰老性肌萎縮癥的肌肉質(zhì)量損失作用，新型的HMB、羥基酪醇以及植物中飽含的天然產(chǎn)物烏索酸和蛻皮甾酮等物質(zhì)都可作為治療衰老性肌萎縮癥的營(yíng)養(yǎng)策略。營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)肌萎縮癥的可能機(jī)制是：1）蛋白質(zhì)和亮氨酸制劑主要通過(guò)Akt/mTOR途徑來(lái)刺激蛋白質(zhì)合成，同時(shí)抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)抑制蛋白質(zhì)降解，從而促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成增加；2）VD可以促進(jìn)肌營(yíng)養(yǎng)和代謝，刺激蛋白質(zhì)合成；3）抗氧化營(yíng)養(yǎng)素能改善氧化應(yīng)激，加強(qiáng)抗氧能力和抗炎作用；4）ω-3脂肪酸可以通過(guò)mTOR途徑對(duì)肌肉合成代謝產(chǎn)生積極影響，同時(shí)起抗炎作用；5）肌酸可以改善細(xì)胞生物能量，減少ROS生成并調(diào)節(jié)肌肉蛋白動(dòng)力學(xué)；6）HMB激活mTOR途徑刺激蛋白質(zhì)合成，以逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)凈合成代謝的缺陷，并激活肌肉衛(wèi)星細(xì)胞；7）烏索酸也可通過(guò)Akt/mTOR途徑來(lái)抑制肌肉萎縮蛋白的表達(dá)，從而緩解肌萎縮；8）羥基酪醇和白藜蘆醇則通過(guò)AMPK/mTOR自噬信號(hào)通路來(lái)調(diào)控，從而減少肌肉降解和丟失，同時(shí)又可改善線粒體內(nèi)的ROS水平，提高線粒體抗氧化能力。

但目前對(duì)于衰老性肌萎縮癥食品營(yíng)養(yǎng)的機(jī)制研究極為有限，深入研究每種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用機(jī)制，可以幫助了解這些營(yíng)養(yǎng)元素相互作用及聯(lián)合效果，為肌萎縮癥的食品營(yíng)養(yǎng)研發(fā)提供一定理論參考依據(jù)。同時(shí)，為了優(yōu)化營(yíng)養(yǎng)策略對(duì)衰老性肌萎縮癥的作用，在充分考慮食品營(yíng)養(yǎng)攝入的同時(shí)可結(jié)合一定運(yùn)動(dòng)干預(yù)，使其產(chǎn)生的協(xié)同效益更利于衰老性肌萎縮癥的防治。