胡 康 葉美玉 李 賽 王爽爽 季聰華 羅宏賓 劉 姍

作者單位：1浙江中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院（杭州 310053）；2浙江省中醫(yī)院評(píng)價(jià)中心（杭州 310006）；3浙江省中醫(yī)院皮膚科（杭州310006）

斑禿（alopecia areata，AA）是臨床較為常見的損容性自身免疫性疾病，好發(fā)于青少年，無明顯的性別差異，主要表現(xiàn)為局限性脫發(fā)，皮損為圓形或橢圓形，大小、數(shù)目不等。皮損處皮膚光滑，無破損，無炎癥，可有蟻行感，嚴(yán)重者可發(fā)展為普禿、全禿，給患者帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦的治療方法。西醫(yī)療法包括激素、免疫抑制劑、激光、液態(tài)冷凍、光化學(xué)療法等，具有一定的療效[2-5]。針灸作為中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)的療法，在治療斑禿方面具有良好的療效，同時(shí)具有副作用小、成本較低、方便易操作等優(yōu)點(diǎn)。目前梅花針被普遍應(yīng)用于治療斑禿，但各研究結(jié)果不一致[6-15]，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)梅花針結(jié)合中藥治療斑禿的臨床療效與安全性，以促進(jìn)其在臨床上安全、合理的使用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：應(yīng)用梅花針治療斑禿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized control trials，RCTs）。研究對(duì)象：符合斑禿公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施：試驗(yàn)組干預(yù)措施為梅花針叩刺結(jié)合中藥口服；對(duì)照組干預(yù)措施為口服藥物或者外用藥物或者兩者結(jié)合使用。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率（有效/無效）；次要結(jié)局指標(biāo)為皮損評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究數(shù)據(jù)不全而索取無果；（2）重復(fù)發(fā)表；（3）理論探討、文獻(xiàn)研究、個(gè)案報(bào)道、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 數(shù)據(jù)庫中有關(guān)梅花針治療斑禿的RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫至2017年7月。對(duì)已納入研究和有關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行逐條檢索，以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。采用主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞、自由詞檢索。中文檢索詞包括：油風(fēng)、斑禿、鬼剃頭、鬼舐頭、禿發(fā)、禿、梅花針、叩刺、針刺等；英文檢索詞包括：alopecia areata、alopecia celsi、alopecia universalis、alopecia totalis、needling、acupuncture 等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則由第三位研究者裁決，缺乏的資料與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。資料提取主要內(nèi)容為：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和發(fā)表時(shí)間等；（2）試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本情況，包括納入研究的例數(shù)、年齡、性別組成等；（3）試驗(yàn)組與對(duì)照組的干預(yù)措施基本情況，包括具體措施及用法、用量；（4）結(jié)局指標(biāo)：有效性、安全性等；（5）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)員按照Cochrane risk of bias進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。對(duì)納入研究行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)方法；（2）分配隱藏；（3）盲法實(shí)施；（4）對(duì)評(píng)價(jià)者是否實(shí)施盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整報(bào)告；（6）選擇性報(bào)告結(jié)果；（7）其他偏倚。評(píng)價(jià)過程若有分歧，則咨詢第三位研究者意見。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。本研究二分類資料以率比（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（Standardised mean differnce，SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，同時(shí)均給出其點(diǎn)估計(jì)值及95%CI。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若P≥0.1且I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.10和/或I2≥50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[16-18]，并采用亞組分析探索異質(zhì)性來源。對(duì)于異質(zhì)性高的研究，采用逐項(xiàng)剔除的方法做敏感性分析，進(jìn)一步探索異質(zhì)性的來源。采用Harbord法進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，P＞0.05意味著不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)PRISMA繪制文獻(xiàn)篩選流程圖[19]。初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1981篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入10項(xiàng)研究，見圖1。

圖1 梅花針結(jié)合中藥治療斑禿Meta分析文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究 基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果本研究共納入981例患者，其中梅花針結(jié)合中藥組494例，對(duì)照組487例。納入的研究均使用了國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均描述基線具有一致性。納入研究的基本特征詳見表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組斑禿患者臨床總有效率比較 共納入10項(xiàng)研究[6-15]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.08，I2=42%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)對(duì)照組采用的干預(yù)措施是中藥還是西藥進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性被消除（P＞0.1）。梅花針結(jié)合中藥組的臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P＜0.001]。梅花針結(jié)合中藥組的臨床總有效率優(yōu)于中藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.13，95%CI（1.07，1.20），P＜0.001]。梅花針結(jié)合中藥組的臨床總有效率優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.27，95%CI （1.13，1.41），P＜0.001]，見圖 2。

表1 梅花針結(jié)合中藥治療斑禿Meta分析納入研究的基本特征

表2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2 兩組斑禿患者臨床總有效率比較的Meta分析

圖3 兩組斑禿患者皮損評(píng)分比較的Meta分析

2.3.2 治療后兩組斑禿患者皮損評(píng)分比較 共有3項(xiàng)研究[6，9，12]報(bào)道了患者治療后的皮損情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P＜0.01，I2=93%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)對(duì)照組采用的干預(yù)措施是中藥還是西藥進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性被消除（P＞0.1）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療斑禿后患者皮損評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.25 95%CI（-1.35，0.85），P=0.65]，見圖 3。

2.3.3 兩組斑禿患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 共納入2項(xiàng)研究[6，9]報(bào)道了，患者治療后的生活質(zhì)量情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＜0.01，I2=87%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療斑禿后患者生活質(zhì)量評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.57，95%CI（-1.57，0.43），P=0.26]。

2.3.4 兩組斑禿患者不良反應(yīng)比較 共有3項(xiàng)研究[9，12-13]報(bào)道了患者接受治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.89，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.66，95%CI（0.26，1.71），P=0.39]。

2.4 敏感性分析 對(duì)異質(zhì)性高的研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，逐項(xiàng)剔除后Meta分析結(jié)果無顯著改變，表明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)健。

2.5 發(fā)表偏倚檢測(cè) 基于總有效率這一結(jié)局進(jìn)行Harbord法發(fā)表偏倚檢測(cè)（圖4），提示分布基本呈現(xiàn)對(duì)稱（P=0.674），表明不存在發(fā)表偏倚。其余結(jié)局指標(biāo)涉及的研究數(shù)量較少，做發(fā)表偏倚的檢測(cè)意義不大。

圖4 梅花針結(jié)合中藥組與對(duì)照組治療斑禿總有效率的漏斗圖

3 討論

斑禿是一種局限性非瘢痕性炎癥性斑片狀禿發(fā)，無自覺癥狀，可自行緩解和復(fù)發(fā)，可發(fā)生于全身任何長(zhǎng)毛部位，大部分病例為局限性斑片狀脫發(fā)[1]。目前西醫(yī)對(duì)該病的病因、發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不夠全面，多數(shù)研究表明，其主要與人體自身免疫系統(tǒng)異常有關(guān)[20]，還與遺傳因素、精神因素、內(nèi)分泌因素等有關(guān)[21]。中醫(yī)學(xué)對(duì)于斑禿的認(rèn)識(shí)歷史悠久，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對(duì)其癥狀的描述，更有《外科正宗·油風(fēng)》冠以“油風(fēng)”之名。中醫(yī)認(rèn)為，該病的病因病機(jī)主要是肝腎不足，氣血虧虛，氣滯血瘀，毛根空虛，發(fā)失所養(yǎng)而脫落[6]。

針灸治療油風(fēng)已有悠久的歷史，本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法對(duì)梅花針結(jié)合中藥治療斑禿的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究共納入了10項(xiàng)研究，經(jīng)過偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)現(xiàn)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高。其中5項(xiàng)研究正確描述了隨機(jī)方法[6，8，11-13]。由于梅花針叩刺是有創(chuàng)操作，不可能使用盲法及分配隱藏。3項(xiàng)研究匯報(bào)了不完整結(jié)局情況[9，12-13]。此外，所納入研究皆為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，研究樣本量普遍較小，多數(shù)研究缺乏遠(yuǎn)期療效及隨訪觀察。

異質(zhì)性是引起所有Meta分析結(jié)果穩(wěn)健性的潛在原因[22]。對(duì)于主要結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率的Meta分析發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性主要源于對(duì)照組的用藥類型。根據(jù)對(duì)照組采用的干預(yù)措施是中藥還是西藥進(jìn)行亞組分析后，異質(zhì)性被消除（P＞0.1）。研究發(fā)現(xiàn)，不論對(duì)照組是中藥組還是西藥組，梅花針結(jié)合中藥組的臨床總有效率均更優(yōu)（圖2）。對(duì)于次要結(jié)局指標(biāo)皮損評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分，Meta分析亦存在異質(zhì)性，本文采用敏感性分析和亞組分析試圖探索異質(zhì)性的來源。敏感性分析并沒有發(fā)現(xiàn)剔除某一篇文獻(xiàn)后Meta分析的結(jié)果發(fā)生大的改變。由于所納入的研究數(shù)量較少，亞組分析后組內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)量少，亞組分析亦沒有找到引起異質(zhì)性的原因。因此對(duì)于次要結(jié)局指標(biāo)皮損評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分，Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上所述，梅花針結(jié)合中藥治療斑禿的臨床療效優(yōu)于一般的藥物治療，在皮損評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分方面，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；安全性方面，兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于能納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限；多中心、大樣本的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究更是缺乏，且評(píng)價(jià)過程中存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，所以梅花針結(jié)合中藥治療斑禿的臨床療效及安全性的結(jié)論還不能完全肯定，仍需開展高質(zhì)量、大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。