■ 文/陳凱先

我國(guó)新藥研發(fā)正在迎來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇，各方面利好因素在逐漸形成。我們要抓住機(jī)遇、迎接挑戰(zhàn)，推動(dòng)我國(guó)的創(chuàng)新藥物研發(fā)逐步接近或進(jìn)入國(guó)際先進(jìn)行列。

20世紀(jì)中期，以核酸雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)為標(biāo)志，生命科學(xué)進(jìn)入了分子和細(xì)胞生物學(xué)時(shí)代。20世紀(jì)末期，基因組學(xué)研究、基因組測(cè)序技術(shù)和功能研究的發(fā)展，形成了生命科學(xué)的“第二次革命”?，F(xiàn)在，生命科學(xué)又進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段——“第三次革命”。第三次革命的主要特點(diǎn)就是 “匯聚”，生命科學(xué)不再是單獨(dú)的、界限分明的學(xué)科，而是一個(gè)跟物理學(xué)、信息科學(xué)、工程學(xué)等很多學(xué)科互相交融、匯合發(fā)展的學(xué)科。

學(xué)科的交叉和匯聚拓展了科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)突破的空間，技術(shù)研究和開(kāi)發(fā)應(yīng)用的邊界越來(lái)越模糊，創(chuàng)新的周期也大大縮短。由于技術(shù)創(chuàng)造、商業(yè)模式和金融資本的深度融合，創(chuàng)新模式越來(lái)越顯現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)化、全球化的特點(diǎn)，加速推動(dòng)產(chǎn)業(yè)變革的步伐。

新藥研發(fā)的前沿動(dòng)向

近年來(lái)，基因編輯技術(shù)、腫瘤免疫療法、生物大數(shù)據(jù)和人工智能等生命科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，推動(dòng)了藥物研究的不斷進(jìn)步。

基因編輯技術(shù)在清除艾滋病病毒（HIV）、阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)、治療亨廷頓舞蹈病、治愈遺傳性肝臟疾病等方面開(kāi)始展現(xiàn)出重要的前景。在藥物研發(fā)過(guò)程中，基因編輯技術(shù)可以有效地用于構(gòu)建模式動(dòng)物、研究疾病機(jī)理；也可以對(duì)蛋白編碼結(jié)構(gòu)域進(jìn)行突變、篩選和發(fā)現(xiàn)藥物作用的新靶標(biāo)，而一個(gè)新的藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)往往可能導(dǎo)致一系列新藥的出現(xiàn)。

另一個(gè)重要?jiǎng)酉蚓褪乔逗峡乖荏wT細(xì)胞免疫療法（CAR-T）研究的進(jìn)展。CAR-T技術(shù)通過(guò)對(duì)人體T細(xì)胞進(jìn)行體外修飾，嵌合進(jìn)腫瘤表面抗原的受體，使得T細(xì)胞能夠定向識(shí)別腫瘤細(xì)胞。經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞經(jīng)擴(kuò)增后被重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，能夠長(zhǎng)期發(fā)揮監(jiān)控、殺死腫瘤細(xì)胞的作用。CAR-T技術(shù)在血液腫瘤治療中有顯著的臨床療效，世界上第一個(gè)接受CAR-T治療的患者是一個(gè)名叫艾米麗·懷特黑德（Emily Whitehead）的小女孩，她5歲時(shí)被診斷出患急性淋巴細(xì)胞白血病，各種治療方法都無(wú)法遏制她體內(nèi)的癌細(xì)胞，生命垂危之際，她接受了CAR-T治療。經(jīng)歷了短暫的危險(xiǎn)期后，她居然神奇地康復(fù)了，一直到現(xiàn)在，她依然很健康。此后，很多大制藥公司紛紛進(jìn)入CAR-T研發(fā)的行列，我國(guó)也積極地跟進(jìn)。2017年對(duì)CAR-T研究來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的一年，也可以說(shuō)是CAR-T突破的元年，當(dāng)年的8月和10月先后有兩種CAR-T藥物被批準(zhǔn)上市。目前，CAR-T治療的價(jià)格非常昂貴，大約需要50萬(wàn)美元。但是，隨著技術(shù)的進(jìn)步，藥物價(jià)格將會(huì)逐漸地降低，將來(lái)能夠成為大眾可以接受的治療方法。當(dāng)然，目前這樣的治療還有不完善的地方，還需要進(jìn)行不斷的研究。

現(xiàn)在，生命科學(xué)進(jìn)入了一個(gè)新的發(fā)展階段——“第三次革命”。第三次革命的特點(diǎn)就是匯聚。

另一個(gè)非常重要的技術(shù)發(fā)展動(dòng)向是癌癥免疫療法。繼2013年《科學(xué)》（Science）雜志將癌癥免疫療法評(píng)為十大科學(xué)突破之一后，癌癥免疫療法成為2018年研究最熱門的生物技術(shù)之一。PD-1/PD-L1藥物在黑色素瘤、肺癌、尿道上皮癌等一些特定的癌種上取得了重要進(jìn)展。開(kāi)創(chuàng)該研究領(lǐng)域的科學(xué)家榮獲了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

除此之外，生物大數(shù)據(jù)、人工智能、合成生物學(xué)、3D打印技術(shù)制藥等也都越來(lái)越引起大家的關(guān)注，這些技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)、篩選、設(shè)計(jì)、合成等領(lǐng)域也都發(fā)揮著重要的作用。

我國(guó)新藥研發(fā)的進(jìn)展和成果

我國(guó)的新藥研發(fā)，跟發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有很大的差距。但是，通過(guò)多年來(lái)持續(xù)不斷的努力，特別是在國(guó)家宏觀政策的鼓勵(lì)下，我國(guó)的藥物研發(fā)能力有了顯著提升，上了一個(gè)新臺(tái)階。

2008年，我國(guó)實(shí)施了“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)，目的是針對(duì)惡性腫瘤等10類重大疾病來(lái)研制療效好、副作用小、價(jià)格便宜的藥品，提高我國(guó)自主創(chuàng)新藥物的研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化能力，構(gòu)筑國(guó)家藥物創(chuàng)新技術(shù)體系。重大專項(xiàng)的實(shí)施取得了一批標(biāo)志性的成果。

●重大品種研發(fā)成果顯著

新藥研發(fā)取得顯著成效，逾百個(gè)品種獲得新藥證書，其中有30多個(gè)是一類新藥，獲批上市的創(chuàng)新藥物數(shù)量是專項(xiàng)實(shí)施前20多年的7倍。同時(shí)，項(xiàng)目對(duì)200多種臨床急需的藥物品種進(jìn)行了技術(shù)改造，藥品質(zhì)量得到明顯的提升。專項(xiàng)支持的部分創(chuàng)新藥和首仿藥已陸續(xù)進(jìn)入不同省份的醫(yī)保和新型農(nóng)村合作醫(yī)療藥物目錄。

?？颂婺崾俏覈?guó)研發(fā)的首個(gè)腫瘤靶向治療藥物，于2011年獲批上市，在我國(guó)治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物市場(chǎng)銷售額上已超過(guò)進(jìn)口藥，患者治療費(fèi)用顯著下降。

2014年，創(chuàng)新藥物西達(dá)本胺獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，這是全球首個(gè)獲批的口服治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的藥物。與國(guó)際上已上市的同類藥物相比，西達(dá)本胺不僅使患者生存期得到延長(zhǎng)，而且價(jià)格也只有同類藥物的1/10。

另一個(gè)創(chuàng)新藥物阿帕替尼于2014年12月獲得CFDA的批準(zhǔn)上市。阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌中被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是目前晚期胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，它可顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存時(shí)間。

通過(guò)重大專項(xiàng)的推動(dòng)，我國(guó)創(chuàng)新藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化能力大大加強(qiáng)，解決了過(guò)去很多臨床急需藥品空缺的難題，為保障臨床醫(yī)療和應(yīng)急需求做出了貢獻(xiàn)。

除了已經(jīng)取得的成果之外，后續(xù)還有很多藥物正在臨床研究或上市審批中，其中有一些是我國(guó)的原創(chuàng)新藥，非常值得期待。

●創(chuàng)新體系的建設(shè)

新藥研究離不開(kāi)創(chuàng)新性技術(shù)平臺(tái)體系的建設(shè)。在重大專項(xiàng)組織推動(dòng)下，我國(guó)新藥研究平臺(tái)體系建設(shè)在綜合性大平臺(tái)、單元性平臺(tái)（包括GLP安全性研究評(píng)價(jià)平臺(tái)、GCP新藥臨床研究平臺(tái)等）建設(shè)等方面都取得了標(biāo)志性的成果，國(guó)家化合物樣品庫(kù)等資源型平臺(tái)和企業(yè)研發(fā)平臺(tái)建設(shè)也卓有成效。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所等單位承擔(dān)多項(xiàng)重要研究和應(yīng)急項(xiàng)目，取得了顯著的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。我國(guó)的11家GLP創(chuàng)新體系通過(guò)了28項(xiàng)國(guó)際認(rèn)證，已基本與國(guó)際接軌。GCP平臺(tái)積極服務(wù)藥物創(chuàng)新，牽頭多項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。我國(guó)藥物創(chuàng)新體系門類漸趨完整，布局和整體實(shí)力都達(dá)到了一定水平。

●中藥現(xiàn)代化

我國(guó)在中藥新藥的研發(fā)、重大品種的培育、創(chuàng)新體系的建設(shè)、中藥國(guó)際化的推動(dòng)、中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方面都取得了不少新的成績(jī)和重要進(jìn)展。

●藥物研究和產(chǎn)業(yè)的國(guó)際化

國(guó)產(chǎn)藥物在獲得國(guó)際市場(chǎng)準(zhǔn)入、國(guó)際成果轉(zhuǎn)讓、境外投資、國(guó)際認(rèn)證等方面都取得了很好的進(jìn)展。一批國(guó)產(chǎn)藥物制劑通過(guò)國(guó)際認(rèn)證，進(jìn)入國(guó)際主流醫(yī)藥巿場(chǎng)；國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物國(guó)際轉(zhuǎn)讓逐步增速，開(kāi)始得到國(guó)際社會(huì)的認(rèn)可，這對(duì)于我國(guó)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力非常重要。

●推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加速發(fā)展

目前，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值已經(jīng)超過(guò)了3萬(wàn)億元人民幣，居世界第二位。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)有了很大提升。主營(yíng)收入超過(guò)100億元人民幣的企業(yè)已經(jīng)超過(guò)20家，這些企業(yè)快速成為行業(yè)骨干。

新階段、新要求和新機(jī)遇

新中國(guó)成立以來(lái)，我國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了3個(gè)發(fā)展階段。第一個(gè)階段是從中華人民共和國(guó)成立到20世紀(jì)90年代中期，我國(guó)藥物研究主要是仿制國(guó)外的藥物，缺乏系統(tǒng)性的創(chuàng)新能力。20世紀(jì)90年代到現(xiàn)在為模仿創(chuàng)新階段，我國(guó)的藥物創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)體系建設(shè)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)成功。從現(xiàn)在開(kāi)始，我們正處在由模仿創(chuàng)新走向原始創(chuàng)新的轉(zhuǎn)變期。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)、科技實(shí)力的增長(zhǎng)，我國(guó)新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展將逐步實(shí)現(xiàn)新的歷史轉(zhuǎn)變，從“跟跑”逐步向“并跑”和某些方面“領(lǐng)跑”跨越。

新的藥物研究技術(shù)和方法正在不斷孕育新的變革和突破。當(dāng)今時(shí)代，科學(xué)技術(shù)日新月異，新方法、新技術(shù)層出不窮，生命科學(xué)和生物技術(shù)飛速發(fā)展，物理、化學(xué)、計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)等學(xué)科與新藥研究的交叉和融合不斷加強(qiáng)，深刻地改變著藥物研究的面貌，推動(dòng)藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)革命性變化的時(shí)代。從科技發(fā)展進(jìn)步的歷史來(lái)看，新藥創(chuàng)制總是在第一時(shí)間吸收和應(yīng)用生命科學(xué)與物質(zhì)科學(xué)的最新知識(shí)、方法和技術(shù)，多種學(xué)科的交叉和融合總是有力促進(jìn)藥物研究高新技術(shù)變革。

我國(guó)的新藥研制的格局也正在發(fā)生變化。我國(guó)藥物的研究體系主要由大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)組成。過(guò)去，企業(yè)的研發(fā)能力非常薄弱，大學(xué)、研究機(jī)構(gòu)把研發(fā)的新藥轉(zhuǎn)讓給企業(yè)，企業(yè)承擔(dān)中試放大和規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的任務(wù)?，F(xiàn)在，這樣的局面已開(kāi)始變化，企業(yè)的創(chuàng)新能力逐步增強(qiáng)，一些優(yōu)秀企業(yè)基本具備“me too，me better”模仿式創(chuàng)新的能力，逐步成為技術(shù)創(chuàng)新的主體。

另一方面，我們也要看到，新藥研制的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。我國(guó)企業(yè)對(duì)基礎(chǔ)性研究的投入還非常少，與美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)家和地區(qū)相比，我國(guó)企業(yè)的基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)支出是最低的。

當(dāng)然，這種狀況現(xiàn)在已開(kāi)始有所改變，企業(yè)的研發(fā)投入近年來(lái)在逐步上升，這是一個(gè)可喜的變化。醫(yī)藥研發(fā)的創(chuàng)新成果也得到了資本市場(chǎng)的青睞，創(chuàng)新項(xiàng)目與資本融合加快。2015年，和記黃埔制藥、百濟(jì)神州先后向美國(guó)證交會(huì)提交首次公開(kāi)發(fā)行（IPO）申請(qǐng)，登陸美國(guó)納斯達(dá)克市場(chǎng)；2017年9月，再鼎醫(yī)藥在美國(guó)納斯達(dá)克上市。資本市場(chǎng)的介入對(duì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展是一個(gè)重要的支撐。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)、科技實(shí)力的增長(zhǎng)，我國(guó)新藥研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展將實(shí)現(xiàn)新的歷史轉(zhuǎn)變，從“跟跑”向“并跑”和某些方面“領(lǐng)跑”跨越。

對(duì)于未來(lái)發(fā)展的思考

在這樣的形勢(shì)下，醫(yī)藥行業(yè)的未來(lái)應(yīng)如何發(fā)展？

第一，調(diào)整和完善我國(guó)藥物創(chuàng)新體系各組成部分在新階段的定位和任務(wù)。隨著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，一批企業(yè)逐漸建立和增強(qiáng)了自身科技力量和研究經(jīng)驗(yàn)，一批生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)蓬勃發(fā)展，逐步具備了開(kāi)展規(guī)范化的新藥臨床前和臨床研究的能力。這種狀況必然會(huì)影響和改變我國(guó)藥物研究的格局，科研機(jī)構(gòu)和大學(xué)對(duì)自己承擔(dān)的責(zé)任和定位應(yīng)該有所調(diào)整，要更加重視“同類第一（First in Class）”的新藥研發(fā)，更加重視前瞻性、戰(zhàn)略性的新方法、新技術(shù)、新策略的研究，從跟企業(yè)并排競(jìng)爭(zhēng)到引領(lǐng)企業(yè)創(chuàng)新方向。

第二，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，主動(dòng)對(duì)接科技前沿的突破，開(kāi)拓新藥研究和產(chǎn)業(yè)發(fā)展新方向?；A(chǔ)研究薄弱，缺乏原始性的創(chuàng)新和核心技術(shù)，是我國(guó)藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展長(zhǎng)期受制于人的根本原因。生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿的基礎(chǔ)研究，不僅孕育著新藥發(fā)明的突破口，也不斷更新藥物的研發(fā)理念，創(chuàng)造醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的新形式、新業(yè)態(tài)。

第三，加強(qiáng)多學(xué)科、多種技術(shù)方法的交匯融合、綜合集成。學(xué)科交叉、技術(shù)集成已經(jīng)成為當(dāng)代科技發(fā)展的強(qiáng)大推動(dòng)力。在藥學(xué)領(lǐng)域，基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的結(jié)合日益緊密，轉(zhuǎn)化顯著加快。藥物化學(xué)、藥理學(xué)、信息科學(xué)、技術(shù)科學(xué)等學(xué)科之間的界線日益模糊，多學(xué)科綜合集成的趨勢(shì)不斷增強(qiáng)。

第四，重視天然和合成小分子的挖掘和研究。在大分子生物技術(shù)藥物快速發(fā)展、中藥復(fù)方綜合作用受到高度重視的背景下，小分子藥物的發(fā)展也應(yīng)受到高度關(guān)注。迄今為止，小分子藥物不僅依然占據(jù)醫(yī)藥市場(chǎng)的主體地位，而且也是在研和待批的新藥中所占比例最大的藥物，小分子藥物依然具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

多年來(lái)，在黨和政府的引導(dǎo)和支持下，我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)形成和實(shí)施了“三步走”的創(chuàng)新發(fā)展設(shè)想：首先初步建立自主創(chuàng)新體系的框架和雛形，為創(chuàng)新發(fā)展奠定基礎(chǔ)；隨后再繼續(xù)努力，在國(guó)際新藥研發(fā)“第二方陣”中爭(zhēng)取逐步走到前列；最后再經(jīng)過(guò)一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)期的努力，進(jìn)入跨越發(fā)展階段，爭(zhēng)取在國(guó)際先進(jìn)行列中占有一席之地。我們當(dāng)前正處在實(shí)現(xiàn)“三步走”發(fā)展設(shè)想的關(guān)鍵階段。

我國(guó)的新藥研發(fā)正在迎來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇，國(guó)家監(jiān)管部門不斷加大改革力度，如改革評(píng)審制度、加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）、開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)等；新藥研發(fā)的平臺(tái)正在不斷完善；生物醫(yī)藥成為風(fēng)險(xiǎn)投資的熱點(diǎn)，各方面利好在逐漸形成。

展望2020年以后的“十四五”規(guī)劃，國(guó)家將繼續(xù)有力推動(dòng)生物醫(yī)藥領(lǐng)域向著新的更高的目標(biāo)發(fā)展：自主研發(fā)的藥物能夠更多滿足人民健康的需要，產(chǎn)生一批引領(lǐng)性的原創(chuàng)新藥產(chǎn)品，形成大型醫(yī)藥企業(yè)，推動(dòng)生物醫(yī)藥向支柱型產(chǎn)業(yè)方向發(fā)展。