，

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，是人體非必需氨基酸之一，參與體內(nèi)一碳單位的轉(zhuǎn)移。近年來有研究表明，血清Hcy升高是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性疾病，如缺血性心臟病、腦卒中、周圍血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。

1 Hcy代謝與高Hcy血癥

1.1 Hcy代謝 人體內(nèi)Hcy主要代謝途徑有3條，①甲基化途徑：甲硫胺酸循環(huán)中，Hcy在甲硫氨酸合酶作用下，以維生素B12為輔因子，以甲基四氫葉酸為甲基供體，甲基化生成甲硫胺酸氨酸(見圖1)；②轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy與絲氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)催化下，以維生素B6作為輔酶合成，之后以胱氨酸為產(chǎn)物，并進(jìn)一步代謝為硫酸鹽分泌入尿液排泄(見圖2)；③Hcy直接釋放到細(xì)胞外液：其中甲基化及轉(zhuǎn)硫化途徑為Hcy主要的代謝途徑，這兩條途徑均有維生素B6、維生素B12及葉酸參與，其缺乏導(dǎo)致高Hcy血癥，此外藥物(氨甲蝶呤、苯妥英鈉)、腎功能不全、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重貧血、惡性腫瘤等因素均影響Hcy水平[2]。

圖1 甲硫氨酸循環(huán)

1.2 高Hcy(hyper-homocysteine，HHcy)血癥 HHcy血癥界定國內(nèi)外存在一定差異。美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)[3]將Hcy的正常值界定為5 μmol/L～15 μmol/L，16 μmol/L～30 μmol/L為輕度升高，31 μmol/L～100 μmol/L為中度升高，>100 μmol/L為重度升高。《2010中國高血壓防治指南》將Hcy≥10 μmol/L作為高血壓重要的危險(xiǎn)分層因素[4]。2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識》將Hcy水平>10 μmol/L的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓[5]。由于人種、生活方式、飲食習(xí)慣等原因，HHcy存在中西方差異。

2 HHcy血癥與心血管疾病

2.1 HHcy血癥與高血壓 高血壓是眾所周知的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前全球約10億人患高血壓或有發(fā)展為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為是一種多因素導(dǎo)致的疾病，任何引起血管功能和(或)滲透調(diào)節(jié)及血流動(dòng)力學(xué)改變的因素均可導(dǎo)致高血壓。HHcy可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能，因此在高血壓發(fā)病中具有重要意義[6]。早期大量研究表明，HHcy與高血壓關(guān)系密切[7]，相較于正常人，高血壓病人Hcy平均升高11 μmol/L，與男性病人的相關(guān)性尤為明顯[8-9]?？v向前瞻性隊(duì)列研究檢驗(yàn)HHcy在高血壓發(fā)病中的作用，發(fā)現(xiàn)高Hcy組和低Hcy組高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異不大[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，HHcy病人的高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并未明顯升高[11]。HHcy對高血壓發(fā)病影響存在爭議，現(xiàn)有研究表明HHcy通過以下幾種方式影響高血壓發(fā)病：①HHcy通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫、羥自由基等刺激血管壁，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)源性一氧化氮(NO)等舒張血管物質(zhì)生成減少，使血管舒張功能受損引起血壓升高[12]。②血Hcy通過損害血管基質(zhì)金屬蛋白酶活性導(dǎo)致彈性蛋白與膠原蛋白比例失調(diào)，降低動(dòng)脈管壁順應(yīng)性[13]。③HHcy可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和分化，使血管內(nèi)膜中層增厚，使血管半徑減小，導(dǎo)致血管阻力增加。④Hcy不斷升高時(shí)，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速聚集，導(dǎo)致血管快速收縮[14]。⑤Hcy通過參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，尤其是T細(xì)胞參與的免疫應(yīng)答影響高血壓發(fā)病[15-16]。

2.2 HHcy血癥與冠心病 冠心病是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成是冠心病發(fā)病的主要機(jī)制。HHcy與冠心病的發(fā)病相關(guān)。1969年，Mc Cully發(fā)現(xiàn)早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化通常與高Hcy水平相關(guān)，而這一情況通常導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈、腦血管或周圍血管過早出現(xiàn)損害，因而首先提出“動(dòng)脈粥樣硬化的Hcy假說”。Schaffer等[17]從2007年—2013年納入3 056例病人的大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高與冠心病呈正相關(guān)，認(rèn)為HHcy是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Guo等[18]研究將小鼠敲除低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)受體，分別喂食普通飼料、高蛋氨酸及高脂肪飼料、高脂肪飼料及高蛋氨酸飼料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除普通飲食組外其余組均于19周出現(xiàn)不同程度的頸動(dòng)脈粥樣硬化，高脂肪及高蛋氨酸組動(dòng)脈粥樣硬化最嚴(yán)重，表明HHcy加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，同時(shí)可獨(dú)立引起動(dòng)脈粥樣硬化，是導(dǎo)致或加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shah等[19]進(jìn)行的158例病例對照研究，將冠狀動(dòng)脈造影確定為冠狀動(dòng)脈中度病變病人與冠狀動(dòng)脈正常病人比較發(fā)現(xiàn)，兩組吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)影響因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義前提下，觀察組Hcy水平較觀察組明顯升高，且冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度隨著Hcy水平升高增加，表明HHcy是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HHcy導(dǎo)致或加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，主要通過增加凝血因子Ⅻ和Ⅴ，同時(shí)抑制抗凝血因子，使凝血與抗凝血失衡，導(dǎo)致血栓形成[20]。HHcy直接造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生，使血管閉塞或狹窄[21]。有研究表明，HHcy可加速低密度脂蛋白氧化，促進(jìn)脂質(zhì)沉積于損傷血管壁，導(dǎo)致粥樣斑塊形成，加劇血管狹窄。服用阿司匹林病人HHcy增加阿司匹林抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

3 H型高血壓與心血管疾病

心血管疾病危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，HHcy與高血壓存在協(xié)同作用，同時(shí)合并兩種疾病病人心血管事件發(fā)生比例較單純高血壓病人高5倍，較正常人高25倍～30倍[23]，我國75%高血壓病人為H型高血壓[24]。凌政等[25]將277例擬診冠心病病人按是否患有高血壓及HHcy分為H型高血壓組、單純高血壓組、單純高Hcy組及對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，H型高血壓組冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度明顯高于其余3組，HHcy血癥與高血壓具有協(xié)同作用，H型高血壓與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。劉鵬等[26]比較H型高血壓和單純高血壓組冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非H型高血壓組相比，H型高血壓組冠狀動(dòng)脈病病變復(fù)雜、嚴(yán)重，表明HHcy在冠心病發(fā)病與高血壓存在協(xié)同作用。有研究表明，HHcy與高血壓在增加心血管疾病發(fā)生中具有協(xié)同作用[27-28]。

4 HHcy血癥治療策略

HHcy在心血管疾病發(fā)病中起重要作用，而維生素B6、維生素B12及葉酸與Hcy代謝密切相關(guān)，因此治療HHcy血癥的主要方法為補(bǔ)充葉酸、B族維生素。目前補(bǔ)充外源性葉酸及B族維生素的心血管獲益仍有爭議。一項(xiàng)Hcy研究聯(lián)合薈萃分析指出，給予葉酸、維生素B6及維生素B12的HHcy血癥病人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，Hcy每降低3 μmol/L，缺血性心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低11%[29]。有研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充葉酸可有效降低病人血Hcy水平，但并不能降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Martí-Carvajal等[30]進(jìn)行的大型薈萃分析表明，單服或聯(lián)合服用維生素B6、B12及葉酸降低HHcy血癥與安慰劑比較心肌梗死、全因死亡或其他不良事件發(fā)生，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CSPPT研究結(jié)果顯示，基礎(chǔ)葉酸水平較低人群補(bǔ)充外源性葉酸獲益更大，并認(rèn)為可能是由于葉酸治療具有一定“天花板效應(yīng)”，該研究結(jié)果可能解釋多個(gè)研究結(jié)果相悖的原因[31]。

綜上所述，HHcy是繼高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、肥胖等危險(xiǎn)因素之后，又一獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素，在高血壓、冠心病等心血管疾病發(fā)病中起重要作用，同時(shí)HHcy與高血壓在心血管疾病的發(fā)病中具有協(xié)同作用。