凌 琪 綜述， 趙玉梅 審校

(同濟(jì)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院—同濟(jì)大學(xué)附屬口腔醫(yī)院兒童口腔病學(xué)教研室—上海牙修復(fù)與再生工程實(shí)驗(yàn)中心，上海 200072)

先天性缺牙(congenitally absent teeth)是指在牙胚形成過(guò)程中未能發(fā)育和形成的牙。根據(jù)缺牙的數(shù)量，可分為以下幾種。(1) 少數(shù)牙缺失(hypodontia)： 缺失牙的數(shù)量<6個(gè)，最常見(jiàn)第三磨牙的缺失；(2) 多數(shù)牙缺失(oligodontia)： 除第三磨牙以外的缺失牙的數(shù)量≥6個(gè)；(3) 先天性無(wú)牙(anodontia)： 所有牙齒先天缺失。根據(jù)是否伴有全身癥狀可分為非綜合征型先天缺牙(nonsyndromic tooth agenesis)和綜合征型先天缺牙(syndromic tooth agenesis)。

先天缺失的發(fā)病率據(jù)報(bào)道為2.2%～10.1%(不包括第三磨牙)，且受種族的影響；女性的發(fā)病率高于男性[1]。先天缺牙的病因可分為環(huán)境因素和遺傳因素。環(huán)境因素包括物理、化學(xué)、放射、外傷等[2]；遺傳因素現(xiàn)被認(rèn)為是主要因素。約有200多種基因參與了牙發(fā)育的整個(gè)過(guò)程[3]?，F(xiàn)已有多個(gè)基因的突變被證實(shí)或懷疑與先天缺牙有關(guān)。本文就非綜合征型先天缺牙和綜合征型先天缺牙的相關(guān)基因進(jìn)行綜述。

1 非綜合征型先天缺牙相關(guān)基因

已證實(shí)有幾種基因的突變可導(dǎo)致非綜合征型先天缺牙，其中較常見(jiàn)的有： 肌節(jié)同源盒基因1(muscle segment homeobox gene 1, MSX1)，配對(duì)盒基因9(paired box homeotic gene 9, PAX9),軸抑制基因2(axis inhibition protein 2, AXIN2),WNT10A和EDA[4-8]。

1.1 肌節(jié)同源盒基因-1

MSX1，位于染色體4p16.1上，屬于同源異型盒基因中的MSH家族，編碼成內(nèi)含297個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)錄因子，表達(dá)于牙發(fā)育各個(gè)時(shí)期的諸多組織中。MSX1由2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，突變大多數(shù)發(fā)生于外顯子上。MSX1突變常與雙尖牙以及第三磨牙的缺失有關(guān)，此外，也可存在下頜第一磨牙、上頜側(cè)切牙、下頜中切牙的缺失[9]。其突變類(lèi)型有多種，其中最常見(jiàn)的是錯(cuò)義突變，首個(gè)被報(bào)道的由MSX1突變引起的先天缺牙為G587C錯(cuò)義突變，導(dǎo)致第31位上由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦彼幔鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變[4]。有學(xué)者在一個(gè)中國(guó)家系中發(fā)現(xiàn)第1例non-stop突變(c.910_911dupTA, p.*304Tyrext*48)導(dǎo)致的非綜合征型先天多數(shù)牙缺失，這個(gè)突變?cè)贛SX1的C端增加了48個(gè)氨基酸，使得其失去了進(jìn)入細(xì)胞核的能力，影響了MSX1的功能[10]。內(nèi)含子上的突變極少見(jiàn)，但亦有少量報(bào)道，Tatematsu等[11]在一對(duì)同卵雙胞胎上發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子上的MSX1突變，證實(shí)其先天缺牙是由于在MSX1外顯子1和外顯子2之間的內(nèi)含子區(qū)插入了7個(gè)單位的核苷酸系列(c.451_452insCCCTCAG)，進(jìn)而形成同源域截?cái)嗟腗SX1(p.R151fsX20)。并且，他們的缺牙數(shù)量和部位不全相同，提示后天或者環(huán)境因素可造成同一基因突變表現(xiàn)出不一樣的表現(xiàn)型。此外，MSX1突變除了表現(xiàn)為缺牙外，也可導(dǎo)致唇腭裂的發(fā)現(xiàn)，如無(wú)義突變(Q189X)[12]。

1.2 配對(duì)盒基因9

PAX 9，位于染色體14q12～q13上，是一種編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，主要通過(guò)結(jié)合增強(qiáng)子DNA序列和修改下游基因的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)來(lái)行使功能。PAX9編碼的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)牙發(fā)育到蕾狀期后能繼續(xù)發(fā)育起著調(diào)控作用[13]。PAX 9由4個(gè)外顯子構(gòu)成，PAX 9基因DNA結(jié)合域位于第2個(gè)外顯子內(nèi)，是其重要功能域，突變多位于外顯子2上。MSX1突變主要與磨牙的缺失有關(guān)，也可存在雙尖牙、下中切牙等的缺失[9]。Stockton等[5]首次在非綜合征型先天缺牙患者中發(fā)現(xiàn)PAX 9移碼突變(c.218_219insG)。Mitsui等[14]在2個(gè)不相關(guān)的日本家系中在PAX的配對(duì)域中分別發(fā)現(xiàn)了3個(gè)核苷酸缺失(73-75 delATC)以及錯(cuò)義突變(C146T)，通過(guò)功能分析證實(shí)這兩種突變均對(duì)與DNA結(jié)合至關(guān)重要的氨基酸產(chǎn)生了影響。有研究者在一中國(guó)家系中發(fā)現(xiàn)位于外顯子1上的c.2T>G這一突變，使得ATG起始密碼子變成AGG。結(jié)合其他研究，他們認(rèn)為截?cái)嗤蛔?truncating mutations)比整碼突變(in-frame mutations)所產(chǎn)生的臨床癥狀更嚴(yán)重，表現(xiàn)為缺牙數(shù)量多、所有類(lèi)型的恒牙均可受累、存留牙形態(tài)結(jié)構(gòu)異常以及乳牙亦存在缺失等[15]。有研究認(rèn)為發(fā)生在第1個(gè)2α-螺旋的N-末端附近的配對(duì)結(jié)構(gòu)域中的錯(cuò)義突變影響尖牙的發(fā)育，如： L21P, R26W, R28P, S43K和R47W往往導(dǎo)致磨牙以及尖牙缺失[16]，但是在Mitsui等[14]報(bào)道的位于該結(jié)構(gòu)域的單氨基酸缺失(p.I25del)的病例中未出現(xiàn)尖牙的缺失，這也證實(shí)PAX 9突變?cè)诓煌瑐€(gè)體中的缺牙數(shù)量和方式的多樣性。由此認(rèn)為，未來(lái)需要更多的研究來(lái)揭示非綜合征型先天多數(shù)牙缺失患者中“基因型-結(jié)構(gòu)-表現(xiàn)型”這一關(guān)系的機(jī)制。

1.3 軸抑制基因2

AXIN2，位于染色體17q23～q24上，可編碼成WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的負(fù)性調(diào)控因子。Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在組織發(fā)育和腫瘤發(fā)生過(guò)程中起著調(diào)控作用。AXIN2突變通常導(dǎo)致大部分恒磨牙、雙尖牙、下頜切牙和上頜側(cè)切牙缺失。AXIN2突變還與直腸結(jié)腸癌有關(guān)，但腫瘤與牙缺失關(guān)系不明。在2004年，Lammi等[6]首次在一個(gè)四代的芬蘭家族中發(fā)現(xiàn)一個(gè)無(wú)義突變c.1966C>T，受累者出現(xiàn)多數(shù)牙缺失以及大腸癌或者癌前病變。隨后，AXIN2突變?cè)诜蔷C合征型以及綜合征型患者中均有報(bào)道[17-18]。Liu等[19]在一非綜合征型缺牙患者中發(fā)現(xiàn)AXIN2錯(cuò)義突變(c.314T>G)，該突變導(dǎo)致位于高度保守的G蛋白信號(hào)區(qū)域殘基105位上的纈氨酸被甘氨酸取代(p.Val105Gly)，這是首次報(bào)道突變位于AXIN2的-G蛋白信號(hào)區(qū)域的非綜合征型先天缺牙。

1.4 WNT10A

WNT10A是WNT信號(hào)通路中一個(gè)關(guān)鍵的基因，高表達(dá)于牙發(fā)育起始階段的上皮中。在2012年，Van等[7]發(fā)現(xiàn)在34例非綜合征型多牙缺失的患者有19例存在WNT10A突變。此外，綜合征型缺牙患者中也檢測(cè)到WNT10A突變，如外胚層發(fā)育不良、牙-指-皮膚發(fā)育不良[20]。Song等[21]在505例中國(guó)先天缺牙患者中檢測(cè)出25種不同的WNT10A突變，其中最常見(jiàn)的是c.511C>T和c.637G>A，因此，猜測(cè)這兩個(gè)位點(diǎn)是中國(guó)患者中最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)。WNT10A突變所缺失的牙齒種類(lèi)包括所有牙，除了第三磨牙以外，最常缺失的是第二雙尖牙、上頜側(cè)切牙以及下頜切牙，而上頜中切牙最穩(wěn)定[22]。

1.5 EDA

EDA基因，位于染色體Xq12-13.1上，所編碼的是TNF家族中的一種可溶性蛋白EDA，該基因的突變與非綜合征型缺牙(non-syndromic tooth agenesis, NSH)以及綜合征型缺牙(hypohidrotic ectoder-mal dysplasia, HED)均有關(guān)。非綜合征型先天缺牙中，EDA突變常位于外顯子1,3,6,7,8，最常缺失的類(lèi)型是中切牙，常發(fā)生錯(cuò)義突變[23-24]。第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致NSH的EDA突變是Tao等[8]在1個(gè)蒙古族家庭中找到的，該突變?yōu)閜.Arg65Gly。此后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種突變。NSH患者沒(méi)有全身其他表現(xiàn)，通常僅存在牙齒的缺失。然而，Lee等[25]在2個(gè)無(wú)關(guān)系的家系NSH先證者身上除了發(fā)現(xiàn)牙齒缺失，還有卷發(fā)的特征(而且其家族沒(méi)有卷發(fā)史)。此外，有研究顯示截?cái)嗤蛔儽儒e(cuò)義突變?nèi)毖罃?shù)量更多，位于TNF同源結(jié)構(gòu)域的突變所導(dǎo)致的缺牙數(shù)目更少[26]。

1.6 其他

至今，非綜合征性牙缺失的分子生物學(xué)發(fā)生機(jī)制尚未完全了解,除了上述最常見(jiàn)的5種基因外，還有LTBP3，LRP6，SMOC2,WNT10B等與非綜合征型先天缺牙有關(guān)[27-30]。

2 綜合征型先天缺牙相關(guān)基因

目前，已知的具有先天缺牙這一臨床表現(xiàn)的綜合征有超過(guò)60種，并且候選致病基因已被檢測(cè)出來(lái)，如EDA-EDAR-EDARADD，P68，P63，CXORF5，IRF6等。

2.1 EDA-EDAR-EDARADD

EDA基因是少汗型外胚層發(fā)育不良癥(hypohidrotic ectoder-mal dysplasia, HED)的致病基因，該疾病的臨床表現(xiàn)主要為汗腺發(fā)育異常、毛發(fā)稀疏、牙齒發(fā)育異常。已知的HED主要以下3種遺傳形式。(1) 常染色體顯性： 由位于染色體2q11-q13上的外胚葉發(fā)育不良受體(EDA receptor, EDAR)突變引起。(2) 常染色體隱性： 由EDAR基因和位于染色體1q42.2-q42.3上的程序性細(xì)胞死亡相關(guān)EDAR基因(EDAR-asso-ciated death domain, EDARADD)突變引起。(3) X連鎖隱性： 由EDA基因突變引起[30]。和NSH相似，有研究顯示在XHED患者中，錯(cuò)義突變以及位于TNF同源結(jié)構(gòu)域的突變所導(dǎo)致的缺牙數(shù)目更少[31]。此外，除EDA-EDAR-EDARADD外，WNT10A，TRAF6的突變也可導(dǎo)致HED的發(fā)生[32]。

2.2 P68

先天性缺指(趾)-外胚葉發(fā)育不良-唇腭裂(ectrodactyly ectodermal dysplasia-orofacial cleft, EEC)綜合征是以先天性缺指(趾)、并指(趾)或手足裂，外胚葉發(fā)育不全，伴或不伴腭裂的唇裂為主要臨床表現(xiàn)的綜合征型唇腭裂。位于染色體3q27的P68基因以及位于染色體7q11.2-q21.3的P68基因的突變已證實(shí)可以引起EEC綜合征[27]。

2.3 P63

P63對(duì)外胚層、顏面部、四肢發(fā)育起著調(diào)控作用。P63相關(guān)綜合征的臨床表現(xiàn)常為外胚層、顏面部、四肢發(fā)育方面異常表現(xiàn)的不同結(jié)合方式。Cabanillas等[33]報(bào)道了1例伴有腭裂、多牙缺失、少汗癥、結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥少毛癥以及B細(xì)胞淋巴瘤史的P63相關(guān)外胚層發(fā)育不良癥患者檢測(cè)出1個(gè)P63的雜合子突變，Ala111Thr。這個(gè)病例不僅拓寬了P63突變所引起的表現(xiàn)型范圍，而且提示P63作為腫瘤抑制基因的可能性。

2.4 CXORF5

口面指綜合征(oral-facial-digital syndrome, OFD綜合征)是一種罕見(jiàn)的先天性畸形疾病,以口、面及指(趾)等的發(fā)育障礙為主要臨床表現(xiàn)。位于染色體Xp22.3-p22.2上的CXORF5基因的突變與OFD1型有關(guān)[27]。

2.5 IRF6

van der Woude綜合征(van der Woude syndrome, VWS)表現(xiàn)為頜面畸形,又稱(chēng)唇瘺、腭裂及唇裂綜合征。位于染色體1q32-q41上的IRF6基因是其致病基因，IRF6在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子發(fā)育信息通路中起重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道約有70%的VWS綜合征患者表現(xiàn)出先天少數(shù)牙缺失，常見(jiàn)的是切牙以及前磨牙的缺失[27]。另外，有學(xué)者報(bào)道一例由IRF6外顯子3上c.113T>G的突變導(dǎo)致的VWS綜合征患者另有面部不對(duì)稱(chēng)的特征[34]。

3 展 望

先天缺牙是顱面部發(fā)育異常中最常見(jiàn)的一種疾病。除了環(huán)境因素，其主要的致病因素是基因的突變。隨著基因檢測(cè)以及功能分析相關(guān)技術(shù)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的基因突變方式被發(fā)現(xiàn)與各類(lèi)型的先天缺牙相關(guān)。未來(lái)，隨著研究的進(jìn)一步進(jìn)展，對(duì)先天缺牙的基因病因?qū)W會(huì)有更深層的了解，對(duì)于高危人群或家族可在孕前健康檢查[35]中加測(cè)牙缺失相關(guān)基因的檢測(cè)，有望從基因?qū)哟晤A(yù)防和減少先天缺牙的發(fā)生。