劉錦銘

(同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是一類常見肺血管疾病，其主要病理生理學特征是靜息狀態(tài)下肺動脈壓力升高，合并不同程度右心功能衰竭。PH指各種原因?qū)е碌姆蝿用}壓力升高，包括毛細血管前性PH、毛細血管后性PH和混合性PH(肺動脈和肺靜脈壓力均升高)。PH血流動力學診斷標準為： 海平面狀態(tài)下，靜息時右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)。正常人mPAP為(14±3) mmHg，上限為20mmHg。毛細血管前PH的血流動力學診斷標準為mPAP≥25mmHg，同時肺小動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)≤15mmHg及肺血管阻力>3 Wood單位。毛細血管后PH的血流動力學診斷標準為mPAP≥25mmHg，PAWP>15mmHg。2018年2月在法國尼斯召開的第6屆世界PH會議再次更新了PH的臨床分類，其中第一大類PH通常也被稱為肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)，與左心疾病所致PH、呼吸疾病和/或缺氧所致PH、肺動脈阻塞性疾病所致PH和未知因素所致PH構(gòu)成了目前PH的臨床分類。

德國醫(yī)師Ernstvon Romberg報道了首例PH病例，在尸檢時因無法解釋此種肺血管病變，故將其命名為“肺血管硬化”。20世紀40年代，Cournard用心導(dǎo)管直接測量肺動脈壓力，人們開始從血流動力學角度認識PH。此后，Dresdale首次報道了1例原因不明的PH患者，并將其命名為原發(fā)性肺動脈高壓(primary pulmonary hypertension, PPH)。20世紀60年代因減肥藥阿米雷司在歐洲引起PH大流行，這引起了整個歐洲醫(yī)學界乃至世界衛(wèi)生組織的高度重視。在阿米雷司事件的促使下，世界衛(wèi)生組織于1973年在日內(nèi)瓦舉行首屆WHO會議成立肺動脈高壓專家組，制定PH的病因及病理命名。歐美十幾位權(quán)威專家在第1屆PH會議上，將PH分為原發(fā)性PH和繼發(fā)性PH兩大類。此后，美國國立衛(wèi)生研究院心肺血液研究所(NIH)啟動了全美多中心PPH注冊登記研究。自1998年第2次世界PH會議首次將PH臨床診斷劃分為五大類，雖然每年在不斷更新，但始終延續(xù)既往五大類分類原則。第一大類PAH；第二大類左心疾病相關(guān)PH；第三大類呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致PH；第四大類肺動脈阻塞性疾病所致PH以及第五大類未知因素所致PH。其中第一大類PAH也是臨床最需要使用靶向藥物治療的類型，又細分為特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物相關(guān)PAH、相關(guān)因素所致PAH(其中以結(jié)締組織疾病、先天性心臟病、門脈高壓為主)、肺靜脈閉塞病/肺毛細血管瘤、新生兒持續(xù)性PH[1]。

PAH的發(fā)生發(fā)展過程與肺血管結(jié)構(gòu)和/或功能異常(即肺血管重構(gòu))密切相關(guān)。肺血管床內(nèi)膜損傷、中層肥厚、外膜增殖/纖維化導(dǎo)致肺動脈管腔進行性狹窄、閉塞，肺血管阻力不斷升高，進而導(dǎo)致右心功能衰竭甚至死亡。其中PAH主要累及直徑<500μm的肺小動脈，特征性病理改變包括肺動脈中膜肥厚、內(nèi)膜向心性或偏心性增殖和纖維化、外膜增厚纖維化、血管周圍炎癥細胞浸潤及管腔內(nèi)原位血栓形成等，嚴重患者可見復(fù)合病變，如叢樣病變、擴張型病變等。但PAH的發(fā)病機制尚未完全闡明?，F(xiàn)認為，肺血管重構(gòu)是遺傳因素、表觀遺傳因素以及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。多種血管活性分子、多種離子通道、多條信號通路在肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[2]。

目前超聲心動圖是疑診PH時一線無創(chuàng)診斷方法，但右心導(dǎo)管檢查是確診PH的“金標準”，也是進行鑒別診斷、評估病情和治療效果的重要手段。建議對疑診PH的患者首先考慮常見疾病如第二大類的左心疾病和第三大類的呼吸系統(tǒng)疾病，然后考慮慢性血栓栓塞性PH(chronic thromboem-bolic pulmonary hypertension, CTEPH)，最后考慮PAH和未知因素所致。對疑診PAH的患者應(yīng)考慮相關(guān)疾病或危險因素所致，仔細查找有無家族史、先天性心臟病、結(jié)締組織病、HIV感染、門脈高壓、與肺動脈高壓有關(guān)的藥物服用史和毒物接觸史等。

PAH的藥物治療進展近幾年也是突飛猛進。1995年之前的年代稱為PAH傳統(tǒng)治療時代，臨床醫(yī)生用傳統(tǒng)藥物例如洋地黃、利尿補鉀藥物、降壓藥治療PH，死亡率極高。1987年和1991年NIH分別發(fā)表了該注冊登記研究的基線資料和患者預(yù)后。PPH發(fā)病率為1～2/百萬，中位生存時間為2.8年，預(yù)后差，死亡率高。1995年歐美等國批準注射依前列醇上市，正式拉開了PAH靶向治療時代的帷幕。隨著PH研究機制的進展，不同作用途徑的靶向藥物陸續(xù)上市，肺動脈高壓治療進入了口服、吸入、皮下注射和靜脈滴注等多元化治療時代，PAH患者預(yù)后因此也得以逐漸改善[3-4]。

目前PAH靶向治療藥物主要有三大經(jīng)典途徑，包括內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦、安立生坦和馬昔騰坦)、磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非、他達拉非和伐地那非)以及前列環(huán)素類藥物(依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾和貝前列素)，廣泛應(yīng)用于第一類PAH，顯著改善了患者預(yù)后。其他類型PH的治療除了充分治療原發(fā)疾病，部分臨床表型也需要PAH靶向藥物治療。此外，新型藥物鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱已在國內(nèi)上市，是目前唯一具備PAH和CTEPH雙適應(yīng)證的靶向藥物，且在既往臨床試驗中表現(xiàn)出令人鼓舞的治療效果?？诜x擇性前列環(huán)素受體激動劑司來帕格即將上市。這些新型藥物的問世為PH患者的治療帶來更多的選擇和希望。

另外值得一提的是，第四大類即CTEPH的治療在近幾年有很大的進展，該類型也是目前唯一可能治愈的PH。對所有確診CTEPH患者首先進行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)可能性評估，肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)適用于血栓位于主干或肺動脈近端分支的患者，通過手術(shù)治療甚至可以達到治愈。目前國內(nèi)已有多家中心可行此項手術(shù)。此外，日本學者將改良經(jīng)皮肺動脈球囊擴張術(shù)(balloon pulmonary angioplasty, BPA)治療慢性血栓栓塞性PH推向全世界，目前全國多家醫(yī)學中心開展了經(jīng)皮肺動脈球囊擴張術(shù)治療CTEPH，對于無法手術(shù)的患者有了更多選擇[5-6]。臨床實踐觀察CTEPH患者經(jīng)BPA治療后其血流動力學、右心功能等顯著改善，療效有時優(yōu)于口服PAH的靶向藥物。

治療的快速進步推動了第2、3、4、5、6屆世界PH大會于召開，原發(fā)性肺動脈高壓的概念被特發(fā)性肺動脈高壓取代，PH分類進一步細化，新藥治療策略及PAH危險度分級不斷完善,對我國肺動脈高壓的篩查、診斷與治療均提出了切實可行的建議，對規(guī)范臨床醫(yī)生的診療行為、提高我國肺動脈高壓臨床診治水平發(fā)揮了重要作用。2004年美國胸科醫(yī)師學院在其官方雜志Chest上發(fā)表了全球第1個PH臨床指南，2004年我國在《中華心血管病雜志》發(fā)表了PH現(xiàn)代分類最早的中文版本。2007年3月Chest在線發(fā)表了歷史上第1個中國肺動脈高壓注冊登記研究，該研究表明2007年之前中國肺動脈高壓5年生存率僅為20%左右[7]。2006年波生坦和伊洛前列素在中國相繼上市，西地那非和伐地那非治療肺動脈高壓的臨床研究也開始啟動，標志著中國進入靶向藥物治療時代[8-10]。2007版肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識的發(fā)表積極推動了PAH臨床規(guī)范化工作。從2007年全國只有一兩家肺血管疾病?？圃\治中心，至今11年來，陸續(xù)發(fā)展成為數(shù)十家肺動脈高壓?？婆R床診治中心，越來越多的心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、風濕免疫內(nèi)科、心血管外科以及兒科醫(yī)生投入到肺血管疾病的診治工作中，肺血管疾病?？漆t(yī)師和醫(yī)療中心得到蓬勃發(fā)展。

這期間國內(nèi)外PH領(lǐng)域發(fā)生了翻天覆地的變化，大量學術(shù)研究的發(fā)表，不斷更新對PH的認識。從流行病學、診斷分類，到新的致肺動脈高壓藥物的發(fā)現(xiàn)、遺傳基因突變以及診斷標準，舊的知識體系正在接受更多的挑戰(zhàn)，新的理念正在更新。從10年前的單藥治療，到序貫聯(lián)合治療策略(初始治療單藥病情加重后加用其他途徑的靶向藥物)，目前初始聯(lián)合治療策略(即采用兩種或三種不同途徑的靶向藥物)已越來越被臨床醫(yī)生推崇，對于PAH這種明確有多個致病通路的疾病，理論上聯(lián)合治療較單藥治療效果更好。AMBITION研究以及其他聯(lián)合治療關(guān)鍵研究陸續(xù)發(fā)表，使PAH早期干預(yù)、危險分層以及初始聯(lián)合治療等策略逐漸得到公認[11]，聯(lián)合治療地位逐漸增高。2018年第6屆世界肺高壓大會建議將危險分層為中?；蚋呶５幕颊呔扑]聯(lián)合治，序貫聯(lián)合治療和起始聯(lián)合治療均可顯著減少PAH患者臨床惡化事件[12]。

迄今為止，2018年第6屆全球PH大會匯總，目前已有70多種化合物正用于肺動脈高壓藥物研制的臨床實驗中。肺動脈高壓靶向藥物及治療等飛躍發(fā)展，促進中國大量高質(zhì)量研究成果在國際頂級期刊發(fā)表，學術(shù)會議的廣泛推廣及普及，促進越來越多不同專業(yè)醫(yī)生投入到肺血管疾病的診治、研究工作中，推動中國在PH領(lǐng)域逐漸進入群雄并起局面。我國肺血管疾病領(lǐng)域出現(xiàn)前所未有的蓬勃發(fā)展，并以此推動了《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》問世。與2007年版中國專家共識31篇文獻中僅有4篇中國文獻相比，本次更新的指南共引用的186篇文獻中有61篇來自中國自己的研究，反映了我國PH診治經(jīng)近10年的飛速發(fā)展，逐步趕上世界的腳步。

盡管中國肺血管疾病領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，但我們也深刻意識到目前有大量工作亟需解決，例如“孤兒藥”的醫(yī)保問題，中國PAH創(chuàng)新藥物研發(fā)，PAH科普工作等等。期待未來不久，這些問題都可以得到極大的改善和提高。