鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射科(河南 鄭州 450052)

黨保華 趙 鑫 宋 娟張小安

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxia ischemia cephalopathy，HIE)是新生兒窒息的重要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見原因之一[1]。輕者可治愈，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患兒智力低下、發(fā)育落后、腦癱、癲癇，甚至死亡。對HIE患兒及時進(jìn)行干預(yù)和治療直接關(guān)系到患兒預(yù)后，因此早期診斷HIE、明確HIE腦損傷的程度和范圍顯得尤為重要。磁共振擴(kuò)散張量成像(difffusion tensor imaging，DTI)能夠無創(chuàng)的對白質(zhì)纖維束發(fā)育狀況進(jìn)行定量評價，并且對發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損傷比常規(guī)MRI敏感[2]。筆者采用循證醫(yī)學(xué)Meta分析的方法評價DTI在HIE診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選資料來源：文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)來源于美國醫(yī)學(xué)索引(Medline)、Ovid、Springer、Elsevier、Lippincott Williams＆Wilkins(Lww)數(shù)據(jù)庫及中國期刊網(wǎng)國內(nèi)文獻(xiàn)庫(CNKI)1997年1月至2016年12月公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，按照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒組制定的“新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)”納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。中文檢索詞為：“彌散張量成像”、“缺氧缺血性腦損傷”或“缺氧缺血性腦病”。英文檢索詞為：“Diffusion Tensor Imaging”、“Hypoxic ischemic imaging”、“Hypoxic ischemic Brain damage”、“Hypoxia”或“white matter damage”。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中關(guān)于診斷試驗性研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，確定為：(1)1997年1月至2016年12月公開發(fā)表的中文和英文文獻(xiàn)；(2)研究目的為評價DTI對HIE的診斷價值；(3)研究對象為人類；(4)病例組與對照組均為足月兒，民族國家不限；(5)能從文獻(xiàn)中直接提取出DTI中各個病變部位及正常部位的FA值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)以實(shí)驗動物為研究對象；(2)數(shù)據(jù)不完整；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)文獻(xiàn)綜述、講座、述評類文獻(xiàn)。

1.2 資料提取由2名評價員獨(dú)立對入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估和數(shù)據(jù)提取，并相互核對、商議及匯總。提取內(nèi)容包括研究者、發(fā)表年限、研究對象的數(shù)量及研究類型。DTI結(jié)果信息的提取：提取所選取的ROI及對應(yīng)正常部位的FA值。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價在文獻(xiàn)檢索的過程中，采用雙人獨(dú)立檢索制。共納入13篇文獻(xiàn)，其中中文11篇、英文2篇。其中8篇文獻(xiàn)中詳細(xì)報道了HIE的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)；6篇文獻(xiàn)中分組采用了盲法。根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果，選用不同的效應(yīng)合并模型。

質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)經(jīng)紐卡斯?fàn)栦滋A量表(Newcastle．Ottawa Scale，NOS)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。病例-對照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價主要包括三項內(nèi)容：病例選擇、基線可比性和暴露因素；共8個評價條目，每個條目有1～2個得分點(diǎn)，若符合該得分點(diǎn)則獲1分，反之為0，質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為0到9，分?jǐn)?shù)高顯示文獻(xiàn)質(zhì)量優(yōu)。由2名評價員獨(dú)立評價，若有爭議，則由第3名評價員介入，若總分≥5分，認(rèn)為質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行定量合并，以WMD值及95% CI為合并效應(yīng)指標(biāo)，采用χ檢驗聯(lián)合I2指標(biāo)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P＜0.1及I2＞50%時，表示研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＞0.1及I2＜50%時，表示研究間無明顯異質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況共納入文獻(xiàn)13篇，其中英文2篇，中文11篇。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1，所有納入文獻(xiàn)的一般研究的特征及診斷信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果及分析缺氧缺血性腦病早產(chǎn)兒與足月兒具有一定的差異性，二者的發(fā)生機(jī)制不同，不易籠統(tǒng)地納入到一起來分析，而早產(chǎn)兒的相關(guān)研究較少，故本次僅納入足月兒相關(guān)研究。共納入13篇文獻(xiàn)，其中中文11篇、英文2篇。

2.2.1 輕度HIE組各部位FA值與對照組的Meta分析：依異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示：(1)輕度HIE組內(nèi)囊后肢、豆?fàn)詈恕⑶鹉X、胼胝體膝部、胼胝體壓部FA值比對照組低，效應(yīng)合并值分別為(WMD=-0.04，95%CI [-0.06，-0.02]；P＜0.01內(nèi)囊后肢)；(WMD=-0.01，95%CI [-0.02，-0.00]；P＜0.01豆?fàn)詈?；(WMD=-0.06，95%CI[-011，-0.01]；P＜0.01丘腦)；(WMD=-0.06，95%CI [-009，-0.03]；P＜0.01胼胝體膝部)；(WMD=-0.09，95%CI [-0.10，-0.07]；P＜0.01胼胝體壓部)。(2)輕度HIE組額葉白質(zhì)、頂葉白質(zhì)FA值與對照組相比無顯著差異。效應(yīng)合并值分別為(WMD=-0.02，95%CI[-0.04，-0.00]；P＞0.01額葉白質(zhì))；(WMD=-0.03，95%CI[-0.05，-0.00]；P＞0.01頂葉白質(zhì))。分析結(jié)果見表3。

異質(zhì)性較大，故對內(nèi)囊后肢分析時采用以磁場強(qiáng)度及研究人種進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性依然較大，但Meta分析結(jié)果與亞組分析前一致。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健性較好，但僅有豆?fàn)詈税l(fā)表偏倚漏斗圖對稱，可能原因為僅納入中英文文獻(xiàn)的緣故(圖2)。

2.2.2 中度HIE組各部位FA值與對照組的Meta分析：依異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示：(1)中度HIE組內(nèi)囊后肢、胼胝體膝部、胼胝體壓部、額葉白質(zhì)及頂葉白質(zhì)FA值比對照組低，效應(yīng)合并值分別為(WMD=-0.07，95%CI [-0.10，-0.03]；P＜0.01內(nèi)囊后肢)；(WMD=-0.07，95%CI [-0.10，-0.05]；P＜0.01胼胝體膝部)；(WMD=-0.09，95%CI [-0.12，-0.06]；P＜0.01胼胝體壓部)；WMD=-0.06，95%CI [-0.10，-0.01]；P＜0.01額葉白質(zhì))；(WMD=-0.06，95%CI [-0.08，-0.02]；P＜0.01頂葉白質(zhì))。(2)豆?fàn)詈?、丘腦及尾狀核FA值與對照組相比無顯著差異。效應(yīng)合并值分別為(WMD=-0.21，95%CI (-0.53，0.12)；P＞0.01豆?fàn)詈?；(WMD=-0.11，95%CI(-0.24，0.02)；P＞0.01丘腦)；(WMD=-0.05，95%CI [-0.11，0.01]；P＞0.01尾狀核)。分析結(jié)果見表3。

異質(zhì)性較大，在對中度HIE組內(nèi)囊后肢分析時采用以磁場強(qiáng)度及研究人種進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性依然較大，但Meta分析結(jié)果與亞組分析前一致。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健性較好，但發(fā)表偏倚漏斗圖不對稱，可能原因為僅納入中英文文獻(xiàn)的緣故。

2.2.3 重度HIE組各部位FA值與對照組的Meta分析：依異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析顯示：(1)重度HIE組內(nèi)囊后肢、丘腦、胼胝體膝部、胼胝體壓部、額葉白質(zhì)及頂葉白質(zhì)FA值比對照組低，效應(yīng)合并值分別為(WMD=-0.07，95%CI [-0.10，-0.03]；P＜0.01內(nèi)囊后肢)；(WMD=-0.18，95%CI[-035，-0.02]；P＜0.01丘腦)；(WMD=-0.13，95%CI [-0.21，-0.06]；P＜0.01胼胝體膝部)；(WMD=-0.19，95%CI [-0.33，-0.05]；P＜0.01胼胝體壓部)；(WMD=-0.07，95%CI [-0.13，-0.02]；P＜0.01額葉白質(zhì))；(WMD=-0.06，95%CI [-0.11，-0.02]；P＜0.01頂葉白質(zhì))。(2)豆?fàn)詈?、尾狀核FA值與對照組相比無顯著差異。效應(yīng)合并值分別為(WMD=-0.47，95%CI [-1.26，0.32]；P＞0.01)；(WMD=-0.06，95%CI [-0.13，0.02]；P＞0.01)。分析結(jié)果見表3。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料匯總

表2 納入研究NOS評價得分表

表3 不同程度HIE組與對照組在不同部位FA值的效應(yīng)均數(shù)差及95%CI

圖1 文獻(xiàn)篩選流程。

圖2 對照組與輕度HIE組豆?fàn)詈薋A比較漏斗圖。

異質(zhì)性較大，在對中度HIE組內(nèi)囊后肢分析時采用以磁場強(qiáng)度及研究人種進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性依然較大。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健性較好，但發(fā)表偏倚漏斗圖不對稱，可能原因為僅納入中英文文獻(xiàn)的緣故。

3 討 論

DTI技術(shù)特征性參數(shù)FA值對HIE早期診斷的價值[16]。DTI技術(shù)已經(jīng)被證實(shí)對于中重度HIE有很好的預(yù)測價值，是診斷新生兒HIE的重要方法之一[17-18]。HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要臨床隨訪的結(jié)果，近年來，已有多個研究學(xué)者從不同方面，應(yīng)用磁共振的不同檢查技術(shù)對HIE的診斷進(jìn)行了研究[19]，強(qiáng)調(diào)了MRI技術(shù)在HIE的早期診斷中的重要作用。不同階段的HIE患兒的早期準(zhǔn)確診斷直接影響到患兒治療方案的制定及預(yù)后[20]。但是MR DTI在HIE早期診斷的應(yīng)用中卻缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

循證醫(yī)學(xué)如要獲得令人信服的結(jié)論需要保證入組文獻(xiàn)的權(quán)威性、代表性及全面性。比如在入組查新標(biāo)準(zhǔn)中鑒于HIE的表述方法差異較大，除了國人習(xí)慣采用的HIE以外，英文的表述很多，如Hypoxia、white matter damage等等，甚至在PVL的研究中也有涉及缺氧缺血腦病的研究。故檢索相關(guān)的關(guān)鍵詞，以保證本次的查全率。

文獻(xiàn)納入時間段為1997年～2016年間所發(fā)表的文獻(xiàn)，眾所周知，DTI技術(shù)是一種不斷發(fā)展的一門新技術(shù)，僅僅在近10年，乃至近5-6年才在后處理方面有了較大程度的改進(jìn)，而早期DTI在掃描與處理方法方面均存在一定程度的缺陷，這樣也會在一定程度上影響對結(jié)果的準(zhǔn)確判定。故本次評價的敏感性分析主要方案為去掉2010年以前的研究文獻(xiàn)后，重新評價，以驗證結(jié)果的穩(wěn)健性。

本次Meta分析的異質(zhì)性較大，分析其原因可能主要在于HIE的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)不一；正常組新生兒的選擇標(biāo)準(zhǔn)不一；設(shè)備及設(shè)置參數(shù)不一；FA值的測定方式不一，如有些文獻(xiàn)采用同部位三次重復(fù)測量取平均值；新生兒的日齡不一，其對缺氧的耐受力不一。本次Meta分析嘗試采用亞組分析的方式來減少異質(zhì)性的來源，降低異質(zhì)性的大小，但是結(jié)果卻不盡人意；究其原因是異質(zhì)性的來源較多、混雜因素多，單一因素的處理難以達(dá)到預(yù)定的期望。故準(zhǔn)確的結(jié)果還需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、控制混雜因素全面的前瞻性病例對照研究進(jìn)一步驗證。

本次Meta分析的漏斗圖大都不對稱，提示發(fā)表偏倚較大。究其原因有納入文獻(xiàn)僅限于中英文文獻(xiàn)，限制了納入文獻(xiàn)的語言、地域、人種等方面的來源；各個單次研究文獻(xiàn)的樣本量較小，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到大樣本含量的要求；對測量偏倚方面的控制也不一樣，如設(shè)備的規(guī)格及測量參數(shù)不一，另有些文獻(xiàn)采用同部位三次重復(fù)測量取均數(shù)法，有些文獻(xiàn)采用同一解剖部位的相近位置的均數(shù)。故準(zhǔn)確的結(jié)果還需大樣本含量的前瞻性病例對照研究進(jìn)一步驗證。

Meta分析結(jié)果的敏感性分析的控制。單次研究文獻(xiàn)的測量存在很大的偶然性失誤，如柏天軍2012[7]病例組中，有5名HIE新生兒由于覺醒或躁動不安等原因?qū)е聮呙枋?，故除去柏天?012文獻(xiàn)后，對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，合并結(jié)果沒有改變。本次Meta分析采用逐一除去一篇納入文獻(xiàn)，對剩余文獻(xiàn)分別進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果并無顯著改變，故本次Meta分析結(jié)果受單一的研究影響較小，結(jié)果相當(dāng)可靠。

從詢證醫(yī)學(xué)的角度得出，HIE的損傷部位主要集中在胼胝體壓部、胼胝體膝部及內(nèi)囊后肢，且FA值下降程度與HIE分級呈正相關(guān)；隨著HIE程度的加深，累及額葉及頂葉白質(zhì)，其FA值下降程度與HIE分級呈正相關(guān)，但低于同級HIE胼胝體壓部、胼胝體膝部及內(nèi)囊后肢；不累及或較少累及豆?fàn)詈?、尾狀核及放射冠部位?/p>