吳玉超，林 嵐，宋 爽，吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124）

0 引言

白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）指使用T2WI序列或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）掃描大腦時(shí)，白質(zhì)（white matter，WM）區(qū)域中出現(xiàn)的斑點(diǎn)狀或不規(guī)則片狀的高強(qiáng)度信號(hào)。它與認(rèn)知功能受損有關(guān)，與腦WM病變、腦WM疏松直接相關(guān)，是腦小血管病的一種表現(xiàn)形式。根據(jù)病因?qū)W及組織病理學(xué)的差異，WMH常被分為2種類型：一種為出現(xiàn)在皮質(zhì)下WM內(nèi)的深部WMH，一般影響皮質(zhì)下短纖維；另一種為出現(xiàn)于相鄰側(cè)腦室的腦室周邊WMH，一般與腦深部小血管毗鄰，影響皮質(zhì)間聯(lián)絡(luò)纖維。WMH的發(fā)病機(jī)制到目前為止仍不明確，其體積、部位與認(rèn)知功能損害的關(guān)系也還存在爭議。與MRI相結(jié)合的尸檢研究結(jié)果顯示，WMH與局部血流量減少造成的WM纖維脫髓鞘和血管周圍的空間擴(kuò)張有關(guān)[1]。WMH在中老年人神經(jīng)影像中出現(xiàn)的概率與大腦老化程度直接相關(guān)，64歲時(shí)其概率為11%～21%，而82歲時(shí)可高達(dá)94%[2-3]。同時(shí)，WMH不僅常出現(xiàn)在大腦正常老化過程中，還與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神病高度相關(guān)，如躁郁癥和抑郁癥患者大腦影像中出現(xiàn)深部WMH的概率是正常人的2.5～3倍[4-5]。阿爾茨海默病所導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)萎縮和神經(jīng)損害與WMH間存在顯著相關(guān)[6]。在心腦血管高?；颊咧校琖MH的出現(xiàn)也極為廣泛[7]。盡管WMH的成因比較復(fù)雜，腦小血管病仍是一種重要的病源學(xué)解釋[8-9]，WMH常見于小血管病變所致的皮質(zhì)下缺血性腦血管病。對(duì)于腦小血管病，一種常見的危險(xiǎn)因素是高血壓。而對(duì)于與年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的小血管病，控制血壓可預(yù)防腦梗死或腦出血的發(fā)生。通過前期對(duì)動(dòng)物模型和人腦的研究，我們發(fā)現(xiàn)腦卒中前，高血壓會(huì)導(dǎo)致大腦的加速老化[10-11]和腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的改變[12]。對(duì)于WMH，高齡和高血壓都是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于認(rèn)知老化的過程可能是通過灰質(zhì)（gray matter，GM）萎縮來進(jìn)行調(diào)制的[13]，了解 WMH與GM萎縮間的關(guān)系十分必要。當(dāng)前，對(duì)它們間關(guān)系的理解仍不夠明確。

為進(jìn)一步探討患有高血壓的老年人和健康老年人大腦中存在的腦萎縮與WMH體積間的關(guān)系，明確WMH的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制，我們?cè)诒狙芯恐刑岢隽艘环N基于遷移學(xué)習(xí)和空間協(xié)方差模型的方法對(duì)其進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與數(shù)據(jù)獲取

41名健康中老年人（健康對(duì)照組）和41名確診患有高血壓的中老年患者（高血壓組）被用于本研究。受試者均為右利手，其具體特征見表1。所有受試者在實(shí)驗(yàn)前均了解本試驗(yàn)的目的，同意并簽署知情同意書。健康對(duì)照組與高血壓組間有著嚴(yán)格的年齡、性別及教育程度匹配。受試者納入規(guī)則主要根據(jù)下面的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：臨床癡呆量表評(píng)分為0分；當(dāng)前無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無家族精神疾病史；簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分≥28分；漢密爾頓抑郁評(píng)定量表≤10分（無抑郁癥表現(xiàn)）。在MRI常規(guī)檢查中沒有發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)病變。

表1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象特征表

研究中所用MRI數(shù)據(jù)采集于美國亞利桑那大學(xué)附屬醫(yī)院。所有受試者均同時(shí)采集腦部T1WI和T2WI圖像。采用GE公司生產(chǎn)的3.0TSignaExciteMRI掃描儀進(jìn)行圖像采集。首先，通過SPGR掃描序列獲得204層連續(xù)冠狀面T1WI。成像參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）5.3 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）2 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間（invert time，TI）500 ms，翻轉(zhuǎn)角 15°，層厚 1 mm，體素大小 1 mm×1 mm×1mm，矩陣 256×256，視野（field of view，F(xiàn)OV）256 mm×256 mm。其次，采用FLAIR序列獲得60層T2WI。圖像采集參數(shù)：TR11002ms，TE122ms，矩陣 256×256，F(xiàn)OV256mm×256 mm，層厚2.6 mm。采集的原始圖像為DICOM格式，利用MRICro軟件將T1WI和T2WI轉(zhuǎn)換為NifTi格式。最后，T2WI被剛體配準(zhǔn)到T1WI的空間。

1.2 基于種子點(diǎn)的WMH體積測量

WMH一般是位于大腦深部和腦室旁WM區(qū)域的斑點(diǎn)狀或不規(guī)則片狀的邊緣模糊的高信號(hào)病變，常對(duì)稱分布，它的體積大小一般被認(rèn)為可以用來表征病變負(fù)荷的嚴(yán)重程度。因此，本研究首先采用英國倫敦大學(xué)的Friston教授等開發(fā)的SPM8軟件包，根據(jù)腦組織的先驗(yàn)概率和圖像灰度信息，將T1WI中的大腦組織分割成GM、WM和腦脊液3個(gè)部分。然后將T1WI中獲取的WM分區(qū)映射到T2WI中，得到T2WI中的WM分區(qū)?；谌斯澐值腤MH，通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方法從圖像灰度直方圖中得到分割閾值。從WM分區(qū)中獲取種子點(diǎn)，采用模糊連接算法進(jìn)行模糊聚類，并迭代更新種子，直到算法最終收斂。隨后，基于形態(tài)學(xué)變換的方法進(jìn)一步細(xì)化對(duì)WMH的分割并計(jì)算出WMH的體積。由于大腦體積存在一定差異且分割出的WMH體積不滿足正態(tài)分布，本研究將WMH體積轉(zhuǎn)換為全腦體積的百分?jǐn)?shù)，并對(duì)其進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。

1.3 灰質(zhì)密度圖（gray matter density map，GMDM）提取

GMDM可以定量分析灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的微小變化，發(fā)現(xiàn)隱匿性灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷，為大腦GM分析提供了全面、客觀的分析結(jié)果。首先，手動(dòng)校正所有圖像的參考點(diǎn)到鄰近的位置。基于SPM8軟件包獲取T1WI的GM分區(qū)。通過DARTEL工具箱[14]，利用李代數(shù)和流場論對(duì)圖像進(jìn)行非線性配準(zhǔn)，采用對(duì)流場取冪的方法獲得微分同胚的變形場，生成最優(yōu)模板。在配準(zhǔn)的過程中，將每個(gè)體素點(diǎn)的體積變化信息存儲(chǔ)在雅可比行列式中?？臻g標(biāo)準(zhǔn)化被用來消除大腦的形狀和大小的差異，將GMDM都標(biāo)準(zhǔn)到MNI（Montreal Neurological Institute）腦模板空間。其次，對(duì)GMDM進(jìn)行調(diào)制。將圖中各體素灰度值乘以該點(diǎn)的雅可比行列式，如果該點(diǎn)的值大于1，表示原圖對(duì)應(yīng)點(diǎn)是放大的；如果該點(diǎn)的值小于1，表示原圖對(duì)應(yīng)點(diǎn)是縮小的。最后，應(yīng)用半高寬8 mm的高斯平滑核對(duì)圖像進(jìn)行平滑，取得圖像的體素大小為1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm。這樣，可以根據(jù)某體素單位體積內(nèi)的密度變化來顯示腦組織的形態(tài)學(xué)改變，從而能夠檢測出大腦局部的形態(tài)特征和腦組織成分的差異。

圖1 AlexNet網(wǎng)絡(luò)基本架構(gòu)[16]

1.4 基于AlexNet遷移學(xué)習(xí)的特征提取

GMDM中包含著大量的腦形態(tài)信息，通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）模型進(jìn)行自動(dòng)特征提取可以進(jìn)一步加深對(duì)GM萎縮和WM病變關(guān)系的理解。整個(gè)特征提取基于MATLAB 2017a環(huán)境的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱中的深度學(xué)習(xí)工具。CNN模型[15]是以圖像作為網(wǎng)絡(luò)輸入，通過濾波器組可在各個(gè)卷積層自動(dòng)提取輸入圖像的顯著特征。從低層到高層，卷積層所能表征的特征越來越抽象，越來越能表現(xiàn)圖像具體主題。近年來，隨著CNN模型在圖像識(shí)別、目標(biāo)檢測等領(lǐng)域取得了很大的成功，并產(chǎn)生了多種經(jīng)典的CNN網(wǎng)絡(luò)模型。這些經(jīng)典模型由上百萬張圖片訓(xùn)練而成，網(wǎng)絡(luò)中部的卷積層可以較好表征圖像通用特征。因此，本研究認(rèn)為將GMDM通過經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)處理，就可以從網(wǎng)絡(luò)的中間層獲取敏感度更高的大腦形態(tài)學(xué)特征。研究中采用的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)是2012年圖像識(shí)別大賽中奪魁的AlexNet[16]。它是一個(gè)具有5個(gè)卷積層、3個(gè)最大池化層和3個(gè)全連接層的深層網(wǎng)絡(luò)。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)由65萬個(gè)神經(jīng)元構(gòu)成，約有6千萬個(gè)參數(shù)，具體網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)如圖1所示。圖中，conv3對(duì)應(yīng)的特征圖是采用384個(gè)3×3的卷積核和池化過程對(duì)conv2的輸出獲得的，神經(jīng)元的數(shù)目為 64 896（13×13×384）；conv4 是對(duì) conv3 進(jìn)行一次線性修正后，直接采用384個(gè)3×3的卷積核卷積得到的，神經(jīng)元的數(shù)目為 64 896（13×13×384）；conv5是對(duì)conv4進(jìn)行一次線性修正后，再通過256個(gè)3×3的卷積核卷積生成的，神經(jīng)元的數(shù)目為43 264（13×13×256）。MRI是三維的醫(yī)學(xué)圖像，并不能直接用AlexNet進(jìn)行處理，因此從GMDM中選擇了可以包含全腦體積的68層橫斷面圖片，采用AlexNet對(duì)每一層的圖片進(jìn)行處理，獲取該層形態(tài)特征。之后將68層的特征圖拼接成一個(gè)四維的特征向量。對(duì)應(yīng)于conv3、conv4和conv5，特征向量的維度分別為13×13×384×68、13×13×384×68 和 13×13×256×68。

1.5 基于尺度子配置模型（scaled subprofile model，SSM）研究腦形態(tài)學(xué)特征與WMH體積間關(guān)系

多變量空間協(xié)方差分析方法被用來獲取與腦WM病變相關(guān)的GM形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式。本研究采用的是SSM模型[17-18]。具體分析步驟如下：（1）對(duì)遷移學(xué)習(xí)提取的形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行預(yù)處理，即數(shù)據(jù)的自然對(duì)數(shù)變換與對(duì)象和特征體素均值的去除。（2）通過主成分分析產(chǎn)生了一系列的主成分。（3）運(yùn)用Akaike信息判據(jù)法[19]找出最能與經(jīng)過自然對(duì)數(shù)變換的WMH體積相關(guān)的主成分，創(chuàng)建一個(gè)線性組合模式。這樣可以得到與腦WM病變相關(guān)的GM形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式，并獲得每個(gè)對(duì)象的對(duì)該模式表達(dá)程度的主題評(píng)分。

2 結(jié)果

對(duì)于全數(shù)據(jù)集合，比較了4種不同類型輸入數(shù)據(jù)（平滑調(diào)制后的GMDM、conv3的特征圖、conv4的特征圖和conv5的特征圖）對(duì)模型擬合優(yōu)度的影響，它們的擬合優(yōu)度分別為0.32、0.39、0.37和0.38。與原始的GMDM相比，基于AlexNet遷移學(xué)習(xí)獲取的特征圖在構(gòu)建模型中均具有更好的模型擬合優(yōu)度。其中，基于conv3的特征圖構(gòu)建的模型是由第一、第三和第五這3個(gè)主成分線性組合而成，它的擬合優(yōu)度可以達(dá)到39%。這表明，WMH的體積差異有39%可以由conv3特征圖所構(gòu)建的與WMH體積相關(guān)的GM形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式來解釋。

隨后，進(jìn)一步進(jìn)行了分組比較（如圖2所示）。相對(duì)于健康對(duì)照組，conv3特征圖所包含的與腦白質(zhì)病變相關(guān)的形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式可以更好地預(yù)測高血壓組的WMH體積（R2=0.43）。

3 討論與總結(jié)

本研究主要取得了3個(gè)方面的結(jié)論：（1）確定了一個(gè)四維（13×13×384×68）的與 WMH 體積相關(guān)的形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式。AlexNet網(wǎng)絡(luò)在設(shè)計(jì)中使用最大池化代替平均池化，避免了平均池化的模糊化效果，并且AlexNet中步長比池化核的尺寸小，池化層的輸出之間會(huì)有重疊和覆蓋，提升了特征的豐富性。AlexNet網(wǎng)絡(luò)非常適合于特征優(yōu)化，提取的特征相比原GMDM具有更好的特征表達(dá)，模型的擬合優(yōu)度有15%～20%的改善。（2）基于conv3構(gòu)建的模型擬合優(yōu)度為39%。這說明大腦的GM萎縮和WM病變的發(fā)展并不是相互獨(dú)立的，而是存在一定的關(guān)聯(lián)。GM萎縮可能與皮層下WM的微結(jié)構(gòu)改變有一定相關(guān)關(guān)系，它們可能對(duì)理解大腦老化及其進(jìn)展有著重要價(jià)值。（3）發(fā)現(xiàn)對(duì)于高血壓患者這種關(guān)聯(lián)更為緊密。長期高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)血液循環(huán)障礙，同時(shí)引發(fā)GM萎縮和WM病變。

圖2 提取的形態(tài)學(xué)空間協(xié)方差模式對(duì)WMH體積的預(yù)測

當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性。首先，Alex-Net輸入的是RGB圖像，而GMDM中每個(gè)體素對(duì)應(yīng)的灰度值是一個(gè)實(shí)數(shù)。因此，在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換過程中會(huì)損失一定的形態(tài)學(xué)信息，一定程度上降低了模型敏感度，減弱了CNN特征提取的優(yōu)勢。在后期的研究中，需要考慮如何減少數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換帶來的信息損失。其次，盡管識(shí)別出了一個(gè)聯(lián)系腦形態(tài)學(xué)特征和WMH體積的空間協(xié)方差模式，但對(duì)該模式的可視化上還存在2個(gè)方面的問題：（1）CNN卷積過程中的池化處理會(huì)對(duì)圖像進(jìn)行降維處理，最終獲得的特征模式是低分辨力（13×13）的圖像，難以從肉眼上直接分辨受影響的腦區(qū)。一種潛在的解決方案是借用全卷積網(wǎng)絡(luò)中的反卷積層思想，對(duì)空間協(xié)方差模式進(jìn)行上采樣，可將其恢復(fù)到與輸入圖像相同大小的尺寸。（2）CNN在相當(dāng)意義上是由每一個(gè)卷積層包含的濾波器組組成。通過讓這些濾波器組對(duì)特定的模式有高的激活，以達(dá)到分類/檢測等目的。Conv3包含384個(gè)卷積核，SSM后得到的空間協(xié)方差模式也包含384個(gè)特征圖。這些特征圖對(duì)形態(tài)學(xué)特征模式的表達(dá)存在差異，如何對(duì)它們進(jìn)一步理解來發(fā)現(xiàn)較為重要的一些特征圖并加以顯示是我們需要進(jìn)一步考慮的問題。最后，本研究中只包含了高血壓組和健康對(duì)照組，并沒有根據(jù)高血壓控制狀態(tài)對(duì)高血壓組對(duì)象進(jìn)行進(jìn)一步區(qū)分。未來的研究中可以通過對(duì)高血壓組對(duì)象進(jìn)一步細(xì)分，深入研究長期服用高血壓控制藥物對(duì)GM萎縮和WM疾病關(guān)系的影響。