林 嵐，吳玉超，宋 爽，吳水才

（北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124）

0 引言

嬰兒出生后的第一年是其大腦結(jié)構(gòu)、功能和連通性發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。對(duì)于足月出生的嬰兒，其大腦的平均體積僅為成人大腦體積的三分之一[1]，但其以約1%/d的速度生長(zhǎng)，3個(gè)月末時(shí)生長(zhǎng)速度逐漸減緩至0.4%/d，至1歲時(shí)腦容量基本翻倍[2]。目前，雖然學(xué)者們對(duì)大腦早期發(fā)育的生物學(xué)機(jī)制還不十分明確，但髓鞘形成、樹(shù)突分枝、軸突伸長(zhǎng)和增厚以及突觸和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生一般被認(rèn)為是大腦早期發(fā)育的主要驅(qū)動(dòng)因素[3]。臨床研究結(jié)果表明，嬰兒期大腦發(fā)育的異常是多種腦部疾病的病因[4-5]。如嬰兒自閉癥與患者2歲前皮質(zhì)表面積的過(guò)度增長(zhǎng)有關(guān)[6]。如果在嬰兒期能根據(jù)腦圖像中的生物標(biāo)志物識(shí)別大腦早期發(fā)育軌跡的異常，就可以有針對(duì)性地設(shè)計(jì)干預(yù)策略、改善預(yù)后甚至預(yù)防疾病發(fā)作。非侵入性的嬰兒腦MRI，如 T1WI、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）和靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）等，能無(wú)創(chuàng)觀察嬰兒腦髓鞘化進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)腦溝回發(fā)育的細(xì)微變化并提供腦組織微結(jié)構(gòu)、代謝和功能信息，為動(dòng)態(tài)可靠地測(cè)量嬰兒大腦早期發(fā)育軌跡提供了有效的手段。由于嬰兒大腦是一個(gè)發(fā)展中的大腦，其形狀與大小的變化比整個(gè)生命周期中其他時(shí)刻都要大，往往需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)生對(duì)圖像進(jìn)行人工解讀。因此，自動(dòng)、定量地分析嬰兒腦部圖像具有重要臨床意義。

神經(jīng)影像學(xué)自動(dòng)分析中的一個(gè)關(guān)鍵任務(wù)是將影像從個(gè)體空間變換到標(biāo)準(zhǔn)化的腦三維坐標(biāo)框架，基于其中包含的解剖或功能領(lǐng)域的先驗(yàn)知識(shí)，研究人員可以進(jìn)行自動(dòng)化的個(gè)體大腦分析以及群組統(tǒng)計(jì)分析。腦圖譜就提供了這樣一個(gè)規(guī)范化的分析空間，它由一系列的三維圖像組成，一般包含腦模板圖像以及反映腦解剖、病理學(xué)特征或腦功能信息的感興趣區(qū)。其中，Talairach-Tournoux腦圖譜[7]是最為廣泛使用的人腦三維圖譜，它根據(jù)一位無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)病變的56歲法國(guó)女性的大腦切片標(biāo)本來(lái)實(shí)現(xiàn)腦區(qū)劃分。目前，大腦圖譜已成為現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)中研究腦結(jié)構(gòu)和功能的重要工具，為神經(jīng)影像的自動(dòng)分析提供了基礎(chǔ)平臺(tái)。由于腦圖譜一般與MRI影像相結(jié)合，下文中所敘述的腦圖譜均為MRI腦圖譜。在過(guò)去的20 a間，研究者們雖然已在成人大腦圖譜的研究方面取得了大量研究成果[8-9]，但在嬰兒大腦圖譜的研究中仍面臨挑戰(zhàn)。嬰兒大腦并不是一個(gè)成人大腦的縮小版，與成人大腦相比，一些腦區(qū)結(jié)構(gòu)之間沒(méi)有直接對(duì)應(yīng)關(guān)系。同時(shí)，嬰兒腦MRI通常具有較差的組織對(duì)比度（特別是3～9個(gè)月齡的嬰兒）、較大的組織內(nèi)灰度差異以及區(qū)域異質(zhì)性等。嬰兒大腦T1WI與T2WI中灰質(zhì)與白質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度有4個(gè)不同的表現(xiàn)階段（如圖1所示）：（1）對(duì)于生理月齡≤3個(gè)月的足月嬰兒，T1WI中灰質(zhì)比白質(zhì)具有更高的信號(hào)強(qiáng)度，而T2WI中圖像的組織對(duì)比度更優(yōu)；（2）對(duì)于3個(gè)月＜生理月齡＜5個(gè)月的足月嬰兒，由于髓鞘形成和成熟過(guò)程，白質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度增加，T1WI中灰質(zhì)與白質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度差異在減??；（3）對(duì)于5個(gè)月≤生理月齡＜9個(gè)月的足月嬰兒，灰質(zhì)和白質(zhì)在T1WI和T2WI中信號(hào)差異較小；（4）對(duì)于生理月齡≥9個(gè)月的足月嬰兒，T1WI中灰質(zhì)強(qiáng)度遠(yuǎn)低于白質(zhì)強(qiáng)度，且組織對(duì)比度接近于成人。由于嬰兒大腦圖像的組織特性隨時(shí)間而變化，基于嬰兒大腦的神經(jīng)影像學(xué)分析必須結(jié)合受試者的實(shí)際年齡等因素進(jìn)行綜合考慮。

圖1 嬰兒2周～1歲的T1WI和T2WI比較

1 嬰兒腦圖譜

嬰兒腦圖譜是探索嬰兒大腦結(jié)構(gòu)、功能以及相關(guān)疾病的重要基礎(chǔ)，對(duì)腦科學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用研究的發(fā)展具有重要意義[10-11]。由于嬰兒大腦是發(fā)展中的大腦，因此需要結(jié)合年齡來(lái)定義。年齡常用的表達(dá)方式一般有2種：一種是生理年齡，指嬰兒在進(jìn)行影像掃描時(shí)的實(shí)際年齡；一種是矯正胎齡，指孕齡加上生理年齡。受孕時(shí)間的估計(jì)誤差以及是否早產(chǎn)等多種因素會(huì)在一定程度上影響對(duì)大腦發(fā)展軌跡的預(yù)估。嬰兒腦圖譜一般按年齡劃分為反映某個(gè)特定年齡大腦發(fā)展軌跡的三維腦圖譜以及在三維腦圖譜研究中加上時(shí)間因素來(lái)表征大腦動(dòng)態(tài)變化的四維腦圖譜。嬰兒腦圖譜的構(gòu)建仍在不斷發(fā)展之中，因此實(shí)際研究中公開(kāi)共享的腦圖譜和源論文介紹的源圖譜間會(huì)存在一定差異，本文中對(duì)圖譜的描述遵循源圖譜。

1.1 三維嬰兒腦圖譜

如圖 2 所示[12]，JHU（Johns Hopkins University）新生兒腦圖譜由25個(gè)生理年齡在0～4 d的新生兒腦圖像構(gòu)成，包含14個(gè)新生兒的T1WI、20個(gè)新生兒的T2WI與DWI，共3種影像模態(tài)。圖譜中既有群平均圖譜，也有個(gè)體對(duì)象圖譜。群平均圖譜被用于確定新生兒大腦的平均大小和形狀。由于平均過(guò)程中的平滑作用，該圖譜在清晰度上稍差，一般作為線性變換或低維非線性變換的模板。個(gè)體圖譜一般作為高維彈性非線性變換的模板，圖像特征比較清晰，模板尺度也調(diào)整到與群平均圖譜相匹配。根據(jù)成人JHUMNI（Montreal Neurological Institute）腦圖譜[13]，整個(gè)新生兒腦圖譜被劃分為122個(gè)感興趣區(qū)，包括52個(gè)皮層區(qū)域、38個(gè)白質(zhì)結(jié)構(gòu)、10個(gè)深層灰質(zhì)核團(tuán)、22個(gè)腦干和小腦結(jié)構(gòu)。Akiyama等[14]構(gòu)建了一個(gè)生理年齡6月齡的嬰兒腦圖譜，如圖3所示，它由60名生理年齡在177～230 d的正常發(fā)育的足月嬰兒的腦圖像構(gòu)成。圖譜中包含1.5T MRI的T1WI組平均模板（27個(gè)嬰兒）、3T MRI的T1WI組平均模板（33個(gè)嬰兒）和混合組平均模板（全部嬰兒）。模板中的腦區(qū)劃分采用自動(dòng)解剖標(biāo)記[15]將嬰兒大腦分割成116個(gè)腦區(qū)。當(dāng)前，三維圖譜研究主要根據(jù)研究者關(guān)注的具體年齡來(lái)構(gòu)建，圖譜精度在方法學(xué)上更依賴(lài)于配準(zhǔn)算法的精度，在應(yīng)用上更多適用于與圖譜對(duì)應(yīng)的某個(gè)特定的年齡段。

圖2 JHU新生兒腦模板與圖譜[12]

圖3 6月齡嬰兒腦模板與圖譜[14]

1.2 四維嬰兒腦圖譜

四維圖譜的構(gòu)建方式一般分為橫向構(gòu)建方式與縱向構(gòu)建方式：（1）橫向構(gòu)建方式是基于不同年齡的幼兒腦圖像來(lái)構(gòu)建圖譜。Kuklisova-Murgasova 等[16]構(gòu)建了一個(gè)四維的新生兒動(dòng)態(tài)概率腦圖譜。該圖譜由153個(gè)29～44周矯正胎齡的新生兒T2WI組成。根據(jù)新生兒矯正胎齡中周齡不同，由16個(gè)三維圖譜共同組成一個(gè)四維動(dòng)態(tài)腦圖譜。該圖譜包含群平均模板和對(duì)應(yīng)的6種組織（皮質(zhì)、白質(zhì)、皮質(zhì)下灰質(zhì)、腦脊液、腦干和小腦）的概率密度圖，其中組織由基于核函數(shù)的回歸模型進(jìn)行劃分。（2）縱向構(gòu)建方式則是基于不同時(shí)間點(diǎn)重復(fù)采集圖像來(lái)構(gòu)建圖譜。Zhang等[17]構(gòu)建了縱向的四維時(shí)空腦圖譜（如圖4所示），該圖譜由35名健康嬰兒的腦圖像創(chuàng)建。對(duì)于這些嬰兒，在生理年齡0～12個(gè)月間，每隔3個(gè)月進(jìn)行1次縱向隨訪MRI掃描，得到生理年齡為1、3、6、9和12個(gè)月的嬰兒腦MRI圖像。圖譜包含T1WI和T2WI的組平均模板以及灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液空間的概率密度圖，如圖4所示。四維圖譜尤其是縱向四維圖譜可以為不同年齡段的嬰兒腦圖像分析提供基礎(chǔ)平臺(tái)。由于縱向四維圖譜具有更豐富的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，縱向一致性好，其未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向是對(duì)大腦發(fā)育迅速的嬰兒從時(shí)間層次進(jìn)行更細(xì)致的劃分。

圖4 四維時(shí)空腦圖譜[17]

2 基于圖譜的嬰兒腦圖像分割

完全依靠手工來(lái)分析海量神經(jīng)影像數(shù)據(jù)煩瑣且耗時(shí)，易受用戶(hù)主觀因素以及用戶(hù)差異的影響。自動(dòng)化腦組織分割是神經(jīng)影像形態(tài)學(xué)研究和定量分析的第一步。該方法常采用基于腦圖譜的技術(shù)，圖像處理速度快且可重復(fù)性好。根據(jù)分割中所采用腦圖譜的模板不同，一些算法將大腦細(xì)分為灰質(zhì)、白質(zhì)等組織類(lèi)，而另一些算法則將大腦分割成數(shù)十至上百個(gè)解剖區(qū)域。自動(dòng)的腦組織分割算法被成功用于成人大腦組織的分割，取得了許多卓有成效的結(jié)果[18-19]。由于嬰兒大腦具有較低的組織對(duì)比度、較嚴(yán)重的部分容積效應(yīng)、更高的圖像噪聲以及白質(zhì)髓鞘的動(dòng)態(tài)形成過(guò)程，對(duì)嬰兒大腦圖像進(jìn)行分割是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的任務(wù)，且大多數(shù)自動(dòng)分割算法需要結(jié)合大腦圖譜中的先驗(yàn)知識(shí)。因此，直接采用為成人大腦開(kāi)發(fā)的腦組織自動(dòng)分割工具來(lái)分割嬰兒大腦圖像往往誤差較大。

Gousias等[20]在對(duì)36名新生兒的腦MRI圖像自動(dòng)分割的過(guò)程中，先將15名早產(chǎn)新生兒和5名足月新生兒的腦MRI圖像手動(dòng)分割成50個(gè)腦區(qū)。隨后，通過(guò)2種方式構(gòu)建腦圖譜：一種方式是將這20個(gè)新生兒中的每個(gè)對(duì)象都與其他新生兒通過(guò)線性與非線性圖像配準(zhǔn)進(jìn)行配對(duì)，共產(chǎn)生了380（20×19）個(gè)圖像對(duì)。在配準(zhǔn)過(guò)程中，配準(zhǔn)參數(shù)都針對(duì)新生兒圖像進(jìn)行了相應(yīng)優(yōu)化。新生兒中的每個(gè)對(duì)象都會(huì)有19個(gè)個(gè)體化標(biāo)注圖像與之相對(duì)應(yīng)，投票決策算法被用于標(biāo)注圖像融合。另外一種方式則是構(gòu)造最大概率圖譜。結(jié)果顯示，2種圖譜構(gòu)建方式的分割結(jié)果均較優(yōu)。Shi等[21]采用源于同一受試嬰兒的縱向隨訪MRI圖像構(gòu)建圖譜，通過(guò)偏差場(chǎng)校正和基于概率圖譜的組織分割2個(gè)迭代步驟對(duì)新生兒大腦進(jìn)行組織分割。Wang等[22]也采用基于受試嬰兒的縱向隨訪MRI圖像構(gòu)建圖譜，并采用縱向引導(dǎo)水平集的方法對(duì)新生兒大腦圖像進(jìn)行分割。

綜上，腦圖譜的圖像配準(zhǔn)與分割算法共同決定了分割結(jié)果的好壞。成人大腦的腦圖像自動(dòng)分割算法基本上已比較成熟，因此，研究者不需要為嬰兒腦圖像分割重新開(kāi)發(fā)新的算法，經(jīng)典的分割算法經(jīng)過(guò)一定的流程和參數(shù)優(yōu)化后一般就可以用于嬰兒大腦圖像自動(dòng)分割。研究中，嬰兒腦圖譜的選擇往往對(duì)分割結(jié)果的影響更大。嬰兒圖譜一般需要選擇和研究對(duì)象腦圖像更為相似的圖譜，研究者們往往需要從個(gè)體縱向相關(guān)性、年齡相關(guān)性等方面來(lái)選擇或構(gòu)建腦圖譜。

3 討論與總結(jié)

嬰兒大腦在不同年齡具有不同的復(fù)雜性，且個(gè)體差異性大。因此，嬰兒腦圖譜為有效地分析和解釋神經(jīng)影像數(shù)據(jù)提供了一個(gè)關(guān)鍵的基礎(chǔ)平臺(tái)。盡管研究者們已經(jīng)取得了一定成績(jī)，但仍有許多值得探索的問(wèn)題：（1）現(xiàn)有的嬰兒腦圖譜是基于西方嬰兒的大腦來(lái)構(gòu)建的，并不具備東方嬰兒的特征。由于人種和生長(zhǎng)環(huán)境的不同，東、西方嬰兒大腦在形態(tài)和結(jié)構(gòu)上存在一定的差異。在研究中如果直接把基于西方嬰兒大腦的圖譜用來(lái)作為標(biāo)準(zhǔn)腦空間，就可能會(huì)引入一定的誤差。因此，建立可以表征標(biāo)準(zhǔn)東方嬰兒大腦特征的腦圖譜具有必要性。（2）自動(dòng)?jì)雰耗X組織分割的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是嬰兒大腦結(jié)構(gòu)的差異較大，差異主要來(lái)源于年齡。早產(chǎn)兒（孕齡＜37周）、足月兒（37周≤孕齡≤42周）和晚產(chǎn)兒（孕齡＞42周）的腦發(fā)育程度不同，因此在相同生理年齡時(shí)就存在差異。雖然孕齡從發(fā)育的角度更為準(zhǔn)確，但一般都存在一定的估計(jì)誤差。因此，在腦圖像分割圖譜的選擇中，不僅需要考慮年齡，還需要基于形變最小的原則來(lái)選擇。