李 錦，楊夢(mèng)瑤，楊 誠(chéng)，孫 濤，劉俊偉

(1.天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院 天津 300457；2.天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院有限公司 天津 300457；3.南開(kāi)大學(xué)藥學(xué)院 天津 300071)

0 引 言

多胺廣泛存在于生物體內(nèi)，是代謝過(guò)程中產(chǎn)生的低分子量的脂肪族胺類化合物。生物體內(nèi)的多胺主要有腐胺、尸胺、亞精胺和精胺，亞精胺和精胺又存在單乙?；碗p乙酰化2種形態(tài)。多胺在生理pH值條件下帶有大量正電荷，故容易與帶負(fù)電荷的大分子(如 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)結(jié)合并對(duì)它們進(jìn)行調(diào)節(jié)[1]。多胺參與調(diào)控機(jī)體的多種生命活動(dòng)，如基因的表達(dá)和翻譯、細(xì)胞增殖、離子通道的啟閉、膜穩(wěn)定化、細(xì)胞凋亡和器官發(fā)育等[1-3]。1971年，Russell等[4]發(fā)現(xiàn)癌癥患者尿液中多胺含量高于正常人，首次提出尿多胺可能成為腫瘤診斷的指標(biāo)。而之后的研究發(fā)現(xiàn)多胺并不適合，因?yàn)槎喟泛總€(gè)體差異較大，以多胺含量變化來(lái)篩查癌癥存在較多假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果[5-6]。

1 N1，N12-二乙酰精胺簡(jiǎn)介

N1，N12-二乙酰精胺(N1，N12-diacetylspermine，DiAcSpm)，CAS 號(hào) 61345-83-3，分子量 286.4，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。它是精胺的二乙?；苌?，健康人尿液中的 DiAcSpm 含量占總多胺的 0.46%[7]，且與年齡、性別、女性懷孕和月經(jīng)狀況有著直接關(guān)系。具體表現(xiàn)為：

①尿液中 DiAcSpm 水平在一天中變化很大，但一天中任一時(shí)刻尿液DiAcSpm含量與肌酐含量的比值(nmol/g肌酐)相對(duì)穩(wěn)定，并且與一天尿液中DiAcSpm 總排泄量和肌酐總排泄量的比值相近，因此，可以以任一時(shí)刻尿液 DiAcSpm/肌酐值評(píng)價(jià)尿液DiAcSpm水平。

②以尿 DiAcSpm/肌酐值評(píng)價(jià)尿液 DiAcSpm水平時(shí)，女性尿液DiAcSpm水平約是男性的1.5倍，這可能是因?yàn)榕缘哪蚣◆勘饶行缘?尿肌酐主要來(lái)源于肌肉組織中的肌酸和磷酸肌酸，而女性的肌肉量一般低于男性)。

③男性尿 DiAcSpm/肌酐值一般與年齡無(wú)關(guān)，而女性尿DiAcSpm/肌酐值與年齡有關(guān)，一般50歲以上(多為絕經(jīng)后)女性尿液 DiAcSpm水平低于 50歲以下(多為絕經(jīng)前)女性。另外，女性尿液 DiAcSpm 水平還會(huì)在月經(jīng)期間發(fā)生變化，在月經(jīng)來(lái)臨之前升高，在月經(jīng)結(jié)束之后降低，可能與荷爾蒙分泌有關(guān)[7-8]。

癌癥患者尿液中 DiAcSpm 水平會(huì)顯著升高，并且相比于其他多胺指標(biāo)，以此為指標(biāo)篩查癌癥的假陰性和假陽(yáng)性率低[7-8]。本文通過(guò)對(duì)比各類癌癥患者與良性疾病患者或健康受試者生物樣本中DiAcSpm的水平，分析 DiAcSpm 作為廣譜腫瘤標(biāo)志物用于臨床使用的可行性，為 DiAcSpm 實(shí)際運(yùn)用于臨床上癌癥的早期檢測(cè)及預(yù)后監(jiān)控提供合理的依據(jù)。

2 N1，N12-二乙酰精胺與癌癥

2.1 非小細(xì)胞肺癌

根據(jù)組織學(xué)分類，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的 80%～85%。DiAcSpm對(duì)于 NSCLC患者，尤其是 IA臨床階段患者的靈敏度比其他腫瘤標(biāo)志物都要高[9]。Takanashi等[10]對(duì) 260例非小細(xì)胞肺癌患者、99例良性肺病患者和 140例健康志愿者尿液中 DiAcSpm 水平進(jìn)行分析，結(jié)果表明非小細(xì)胞肺癌患者尿液中 DiAcSpm水平較健康人升高(P＜0.001)，而非炎癥性疾病患者包括在臨床上偶爾難以區(qū)別于原發(fā)性肺癌的肉芽腫患者尿液中DiAcSpm水平不會(huì)升高。在對(duì)血清中 DiAcSpm的水平與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，在被確診為非小細(xì)胞肺癌患者6個(gè)月前的血清樣本中DiAcSpm的水平幾乎是健康人的2倍。當(dāng)與前表面蛋白B(pro-SFTPB，一種用于肺癌檢測(cè)的血清標(biāo)志物)組合使用時(shí)，預(yù)測(cè)早期非小細(xì)胞肺癌的準(zhǔn)確性可從 70%提高至 80%[11]。因此，血清中的 DiAcSpm 水平變化也可用于非小細(xì)胞肺癌的早期診斷。

此外，DiAcSpm對(duì)于NSCLC復(fù)發(fā)后生存率也可起到預(yù)測(cè)作用。有研究表明，通過(guò)對(duì) 251名 NSCLC患者術(shù)前和術(shù)后尿中DiAcSpm的水平進(jìn)行超過(guò)10年的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，尿液中 DiAcSpm 可作為復(fù)發(fā)后生存率的獨(dú)立預(yù)后因素[12]。還有研究在對(duì)尿液DiAcSpm 和血清標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后監(jiān)測(cè)的靈敏度進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，CEA與 NSCLC患者預(yù)后顯著相關(guān)(P＝0.010)，DiAcSpm與 NSCLC患者預(yù)后極其顯著相關(guān)(P＜0.001)[10]。賀旭東等[13]在研究78例中晚期非小細(xì)胞肺癌化療前后DiAcSpm的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，采用含鉑兩藥聯(lián)合化療2個(gè)療程后患者化療效果與尿液DiAcSpm水平具有良好的相關(guān)性。

2.2 結(jié)腸癌

有研究者對(duì) 248例結(jié)腸癌患者、51例良性消化道疾病患者和 52例健康志愿者尿液中 DiAcSpm水平進(jìn)行了分析[14]，并對(duì) 248例結(jié)腸癌患者血清中的2種腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9的情況也進(jìn)行了分析，比較其與尿液中 DiAcSpm 對(duì)結(jié)腸癌檢測(cè)的靈敏度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿液中 DiAcSpm 水平對(duì)結(jié)腸癌患者的靈敏度為 75.8%，明顯高于血清 CEA(39.5%)和CA19-9(14.1%)。3種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的陽(yáng)性比例均隨結(jié)腸癌發(fā)病進(jìn)程而增加，但在每個(gè)臨床階段DiAcSpm的靈敏度均高于 CEA和 CA19-9。更值得注意的是，針對(duì)0期和I期結(jié)腸癌患者DiAcSpm檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性率達(dá)到 60%，而 CEA和 CA19-9檢測(cè)陽(yáng)性率僅有 10%和 5%。3種標(biāo)志物聯(lián)合使用可以將檢測(cè)靈敏度提高到 84.2%。一些炎癥性腸病患者(如瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和放射性腸炎)有時(shí)也伴有尿液中 DiAcSpm 水平升高，但這些腸病容易辨別，不會(huì)影響結(jié)腸癌的診斷；而良性腫瘤患者(如類瘤、神經(jīng)肌肉瘤、脂肪瘤等)不會(huì)出現(xiàn)尿液中DiAcSpm水平異常。Yoshifumi等[15]的類似研究與以上結(jié)果相似，DiAcSpm 對(duì)于結(jié)腸癌的靈敏度為 69.6%，高于 CEA和 CA19-9。

Kuwata等[16]對(duì)140個(gè)病人的癌變組織及周圍正常組織中的 DiAcSpm 水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌組織及轉(zhuǎn)移性病變的肝臟組織中DiAcSpm水平均比相應(yīng)的鄰近正常組織中高。這表明在癌細(xì)胞浸潤(rùn)的組織中，可能發(fā)生了 DiAcSpm 的代謝異常，其具體機(jī)理及組織成分的變化還需要深入研究。

2.3 乳腺癌

目前乳腺癌的常用腫瘤標(biāo)志物是CEA和CA15-3。研究人員通過(guò)對(duì) 83例乳腺癌患者和 52例健康志愿者尿液中 DiAcSpm水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，尿液中DiAcSpm 對(duì)乳腺癌的靈敏度(60.2%)明顯高于血清中 CEA(37.3%)和 CA15-3(37.3%)。隨著乳腺癌病程的發(fā)展，3種標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性比例均隨之增加，但在各臨床階段DiAcSpm的靈敏度均高于CEA和CA15-3。DiAcSpm對(duì)I期和II期乳腺癌的靈敏度為28.1%，而CEA和CA15-3僅分別為1%和0%?？傮w來(lái)看，乳腺癌患者尿液中 DiAcSpm 水平較健康人明顯升高，并且其檢測(cè)乳腺癌的靈敏度高于血清腫瘤標(biāo)志物CEA和CA15-3[14]。另一項(xiàng)有28名患者參與的臨床研究表明，DiAcSpm對(duì)乳腺癌的靈敏度為46.4%，也高于血清中的CEA和CA 15-3[15]。

2.4 其他癌癥

除了上述3種癌癥外，還有一些癌癥患者尿液中DiAcSpm水平異常也已被證實(shí)，Hiramatsu等[17]曾對(duì)24例泌尿及男性生殖系統(tǒng)癌癥患者、43例良性泌尿及男性生殖系統(tǒng)疾病患者和52名健康志愿者尿液中DiAcSpm 水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)泌尿及男性生殖系統(tǒng)癌癥患者尿液中 DiAcSpm 水平顯著升高，是正常人的15～70倍，某些良性病患者尿液中DiAcSpm水平雖有所升高，但不會(huì)超過(guò)正常值的3倍[18]。在胰膽管癌患者尿液中 DiAcSpm水平明顯升高，其靈敏度(75%)高于 CEA(44%)和 CA19-9(75%)[18]。Enjoji等[19]通過(guò)檢測(cè)尿液中 DiAcSpm 水平得出，其對(duì)肝癌的靈敏度為 65.5%，區(qū)分肝癌與肝硬化的特異性為76.0%。

3 總結(jié)與展望

目前，關(guān)于癌癥患者尿液中 DiAcSpm 的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，但是多年來(lái)的研究結(jié)果表明，多種癌癥尿液的DiAcSpm水平確實(shí)會(huì)較正常人有不同程度的升高。現(xiàn)有研究表明，快速生長(zhǎng)的組織一般都有活躍的多胺合成體系，腫瘤的快速生長(zhǎng)亦有賴于多胺含量的大幅增長(zhǎng)[20]。DiAcSpm 屬于多胺類化合物，很有可能參與到腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)中。此外，尿液檢測(cè)作為無(wú)痛、便捷、非侵入的方式可以獲得受檢人群更高的依從性，也有助于提高檢測(cè)效率。

目前，DiAcSpm 在癌癥的早期診斷、治療、預(yù)后及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)等方面均表現(xiàn)出一定的指向性作用。相信隨著研究的深入，DiAcSpm作為新型廣譜腫瘤標(biāo)志物的臨床價(jià)值將會(huì)進(jìn)一步得到證實(shí)。