王云飛 張國秋 吳燾

【摘要】骨性關(guān)節(jié)炎是一種以局部關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的復(fù)雜的疾病。骨性關(guān)節(jié)炎是一種受到多種危險因素影響的疾病，其中遺傳因素影響很大。隨著越來越多的學(xué)者對單個基因位點(diǎn)的突變跟OA的易感性越來越深入的研究，使得單核苷酸基因多態(tài)性有可能成為骨性關(guān)節(jié)炎預(yù)防和早期診療的重要理論根據(jù)。本文旨在概括近年來一些相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性與骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的研究。

【關(guān)鍵詞】骨性關(guān)節(jié)炎;基因;單核苷酸多態(tài)性

【中圖分類號】R684.3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2019.25..02

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis， OA）是一種發(fā)生在老年人群中較常見的慢性骨關(guān)節(jié)病，70歲以上人群的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率超過40%，中國人口的老齡化的現(xiàn)狀，決定著OA在中國的發(fā)病率逐漸升高。臨床上OA的常見癥狀包括所累及關(guān)節(jié)的疼痛、僵硬、畸形和功能的喪失，嚴(yán)重的影響人們的日常生活質(zhì)量。關(guān)于OA的發(fā)病因素還沒有完全的明確，目前研究顯示，OA與多種致病因素有關(guān)，包含多種非遺傳因素（肥胖、性別、年齡和關(guān)節(jié)損傷）和遺傳因素，其中遺傳因素在原發(fā)性O(shè)A的發(fā)生中所起的作用約占50%（40%～65%）[1]。

基因多態(tài)性可以影響OA發(fā)病的多種因素，如肥胖，骨骼形狀，骨的質(zhì)量及滑膜炎、疼痛的敏感性以及OA疾病的進(jìn)展、OA人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體使用壽命和血栓的形成。單核苷酸多態(tài)性指的是，在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。在人類可遺傳的變異中，占一切已知基因多態(tài)性的80%以上。關(guān)于單核苷酸多態(tài)性與骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究進(jìn)展，筆者就近年來研究較多、樣本量較大的幾個單核苷酸多態(tài)性做出以下綜述。

1 白細(xì)胞介素相關(guān)基因多態(tài)性

1.1 ?白細(xì)胞介素-1（IL-1）

經(jīng)典的IL-1家族主要包括IL-1α、IL-Iβ和內(nèi)源性IL-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonis， IL-1ra），分別編碼這3種蛋白的基因IL-1A、IL-1B及IL-1RN均位于染色體2ql3～24， 具有較高的同源性，共同構(gòu)成IL-1基因簇。IL-1可影響軟骨中的多種酶系統(tǒng)，從而促進(jìn)軟件基質(zhì)的分解作用，所以對于IL-1基因多態(tài)性與OA的易感性的相關(guān)討論比較多，也比較早。

最近對IL-1的研究主要集中在IL1R上，有學(xué)者對298OA患者研究顯示首次發(fā)現(xiàn)IL1R1（rs956730）和IL1R19（rs3917225）基因多態(tài)性與中國西北漢族人群骨關(guān)節(jié)炎易感性有關(guān)[2]。而較多的學(xué)者則認(rèn)為，IL-1的多態(tài)性和OA的相關(guān)性隨地區(qū)和種族的不同而不同。目前的研究多認(rèn)為IL-1相關(guān)的基因多態(tài)性可能對OA的發(fā)生和發(fā)展有一定的關(guān)系，然而詳細(xì)的影響機(jī)制尚不明了。種族和性別等因素的差異，甚至在不同的基因位點(diǎn)都對其影響較大，因此，現(xiàn)階段對于IL-1對OA的易感性研究有爭議[3]，依然需要更大的樣本量和更深入的研究加以佐證。

1.2 ?白細(xì)胞介素-6（IL-6）

位于第7號染色體上的人類IL-6基因，其分子量在21～30KD之間。相關(guān)研究驗證了在關(guān)節(jié)炎癥過程中，滑膜成纖維細(xì)胞、關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞等多種細(xì)胞共同參與了IL-6的分泌，并且IL-6在OA的發(fā)病機(jī)制中有及其重要的作用[4]。

在OA的患者中，其血清中的IL-6含量顯著升高，在累及的關(guān)節(jié)滑膜液中檢測也出現(xiàn)陽性結(jié)果。有文獻(xiàn)報道，IL-6（rs1800796）單核苷酸多態(tài)性可以通過影響IL-6的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而影響C反應(yīng)蛋白在循環(huán)中的水平。因為IL-6（rs1800796）單核苷酸多態(tài)性在不同地區(qū)的出現(xiàn)概率不同，而且上述研究的樣本量不大，所有IL-6（rs1800796）的多態(tài)性與骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性還需進(jìn)一步探究。

1.3 ?白細(xì)胞介素-16（IL-16）

人類IL-16位于第15號染色體上，由基因15q26.1編碼。作為促炎性細(xì)胞因子的IL-16，參與機(jī)體免疫作用。對114名漢族志愿者進(jìn)行了病例對照研究，得出結(jié)論，IL-16基因（rs11556218，rs4778889，rs4072111）多態(tài)性與原發(fā)性KOA存在相關(guān)性[5]。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)IL-16基因（rs11556218，rs4778889，rs4072111）多態(tài)性與原發(fā)性O(shè)A的易感性存在顯著的相關(guān)性，且這種相關(guān)性在女性患者中體現(xiàn)的愈加分明[6]。其中的C等位基因和聯(lián)合基因型（CC+CT）可輕度降低膝關(guān)節(jié)風(fēng)險，參照對照組，IL-16（rs11556218）中攜帶G基因能明顯降低膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病風(fēng)險[6]。

1.4 ?白細(xì)胞介素-16（IL-17）

作為Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)因子IL-17，由CD4+ T細(xì)胞分泌，可以促使成纖維細(xì)胞合成并分泌IL-6、IL-8等多種炎性因子。在韓國人口中，IL-17A G-197A多態(tài)性可能對骨性關(guān)節(jié)炎有易感性。IL-17F T7488C多態(tài)性與OA的易感性無明顯差異[7]。對500例KOA患者研究發(fā)現(xiàn)，在克羅地亞人群中髖關(guān)節(jié)OA在IL17基因位點(diǎn)上的遺傳風(fēng)險可能與膝關(guān)節(jié)OA不同[8]。這說明同一基因位點(diǎn)的多態(tài)性在髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中的相關(guān)性存在差異。

2 血管性血友病因子相關(guān)的基因多態(tài)性

Miyamoto等人進(jìn)過全基因組關(guān)聯(lián)分析學(xué)習(xí)（Genome Wide Association Study，GWAS）對100000個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的檢測，在3p24.3染色體上發(fā)現(xiàn)了一個以前未知的基因，且這個血管性的血友病因子A域（double von Willebrand factor A domains，DVMA）基因與日本人群的OA有相關(guān)性。DVWA基因編碼一種276氨基酸蛋白，該蛋白具有兩個與血管性血友病因子a型域?qū)?yīng)的結(jié)構(gòu)域，且這兩個結(jié)構(gòu)域通常參與細(xì)胞粘附和蛋白-蛋白相互作用。最近有報道發(fā)現(xiàn)，在志愿患者中，DVWA（rs11718863）在關(guān)節(jié)功能較差、KL分級較重的OA患者中更有代表性，顯示其作為OA標(biāo)志物對疾病的進(jìn)展起到預(yù)測的作用[9]。而且該報道還在統(tǒng)計學(xué)上與OA患者的臨床上的KL分級量表相關(guān)，這有助于更好地定義OA分級[9]。

DVWA基因編碼的蛋白特異地在軟骨中表達(dá)，這提示該基因可能對OA有影響。報道稱DVMA（rs7639618）不僅在日本人群中，而且在中國漢族人群中與原發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性較強(qiáng)[10]。最近的一項研究示DVWA單核苷酸多態(tài)性與OA具有相關(guān)性，其中rs11718863、rs7639618多態(tài)性與臨床上的KL分級有相關(guān)性，而rs7651842、rs7639807、rs17040821多態(tài)性無明顯統(tǒng)計學(xué)意義[11]。

最近越來越多關(guān)于DVWA多態(tài)性鉆研分析，幫著我們對于OA疾病的進(jìn)一步分級，提示放射學(xué)和遺傳評估可以幫助更好地確定疾病分級和發(fā)展新的治療方法。

3 生長分化因子（TGF）相關(guān)的基因多態(tài)性

3.1 ?轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）

編碼TGF-α的TGFA基因位于2p13.3，該基因編碼表皮生長因子受體配體的蛋白。已被證實這種蛋白與細(xì)胞增殖、分化和發(fā)育有關(guān)。在前段時間，基于小鼠的研究表明，TGFA基因突變會導(dǎo)致EGFR信號水平升高，進(jìn)而增大膝關(guān)節(jié)退行性等疾病的患病風(fēng)險。近期一篇報道闡述通過對歐美人群進(jìn)行全基因組meta分析，發(fā)現(xiàn)TGFA（rs2862851）與髖部OA的發(fā)病狀態(tài)密切相關(guān)[12]。Cui等對338名膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎志愿者研究，結(jié)果表明TGFA（rs2862851）等位基因可能對中國漢族人群膝關(guān)節(jié)OA易感性有顯著影響。

3.2 ?生長分化因子-5（GDF-5）

GDF-5歸屬TGF-β超家族，編碼的基因位于染色體20q11. 2，是一種參與關(guān)節(jié)形成的骨形態(tài)發(fā)生蛋白，在骨骼、肌肉系統(tǒng)的發(fā)育中有著重要作用，已被證明可以改善小鼠創(chuàng)傷后的肌腱、韌帶和骨愈合。GDF5基因的突變在人類骨骼疾病的廣泛范圍已被證實。GDF5（rs143383）與OA的相關(guān)性研究較多，Jiang等通過對2007年～2016年期間關(guān)于GDF5（rs143383）的研究進(jìn)行了Mate分析，指出GDF5（rs143383）多態(tài)性跟白種人和亞洲人群OA具有顯著的相關(guān)性。Huang X等通過Mate分析過往文獻(xiàn)的5915例為病例，1252例為對照組，研究提示GDF5（rs143383）多態(tài)性與包括OA在內(nèi)的肌肉骨骼退行性疾病易感性有著顯著的相關(guān)。大量的數(shù)據(jù)樣本顯示GDF5（rs143383）多態(tài)性與亞洲人群的OA有顯著的相關(guān)性，但可能存在部分的種族差異?？偟膩碚fGDF5（rs143383）是目前為數(shù)不多的、具有較好重復(fù)性的、與OA相關(guān)性較大的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。

3.3 ?SMAD3

編碼SMAD家族成員3的基因位于染色體上15q21-22，SMAD3是轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信使，且對軟骨細(xì)胞的合成代謝有明顯作用。歐美國家的人群中SMAD3（rs12901499）與膝關(guān)節(jié)和髖部OA都具有相關(guān)性，且經(jīng)過大數(shù)據(jù)的Mate分析也得到了證實。最近對中國漢族的OA的人群研究也發(fā)現(xiàn)SMAD3（rs12901499）GA基因型和G變異可能增加中國漢族髖關(guān)節(jié)OA的發(fā)病風(fēng)險。

4 小 結(jié)

與其他常見的復(fù)雜疾病一樣，OA的遺傳結(jié)構(gòu)似乎是高度多基因的，在整個等位基因頻譜上有多個變異。所以存在多個相關(guān)的基因和多個突變的基因位點(diǎn)。由于OA的異質(zhì)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致這些單核苷酸多態(tài)性與OA風(fēng)險增加之間存在不同程度的關(guān)聯(lián)。對于同個基因的多態(tài)性與OA的相關(guān)程度在不同的人群中，也會跟隨疾病表型的差異、種族不同、生活環(huán)境和生活模式的不同，甚至是否存在其他伴隨疾病的不同而產(chǎn)生差異。有些單核苷酸多態(tài)性針對OA亞型（髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和手關(guān)節(jié)OA），其結(jié)果也有著很大的差異。由于樣本量較小也可能導(dǎo)致某些單核苷酸多態(tài)性與OA的相關(guān)性存在假陽性的可能。

目前，關(guān)于骨性關(guān)節(jié)炎的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制仍然沒有完全的明確。近年來，個性化醫(yī)療成為衛(wèi)生保健領(lǐng)域的一個熱門話題，對人群中最常見單個基因位點(diǎn)變異的研究，促進(jìn)了個性化醫(yī)療實現(xiàn)。單核苷酸基因多態(tài)性與OA相關(guān)性的討論，將有助于人們進(jìn)一步理解OA發(fā)病的分子機(jī)制，從而為OA的早期診斷和醫(yī)治提供依據(jù)。隨著研究的深入，更多的易感基因?qū)霈F(xiàn)，這也需要更大的樣本量和更明確的影響機(jī)制來完善。為OA的早期診斷和藥物新靶點(diǎn)治療的研發(fā)提供更全面的參照。

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本文編輯：吳 衛(wèi)