藍(lán)愷祺 林貴山 吳義娟 崔同建

【摘要】 目的：通過研究癥狀、Ki-67、腫瘤大小與腫瘤分期、分型的關(guān)系，為胸腺瘤患者臨床特征與腫瘤分型、分期的關(guān)系提供新思路。方法：回顧性分析2015年1月-2019年4月福建省立醫(yī)院收治的102例胸腺瘤患者的臨床資料，分析年齡、性別、臨床癥狀、腫瘤大小、Ki-67與胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期的關(guān)系。結(jié)果：患者的年齡、性別以及是否出現(xiàn)癥狀（咳嗽、胸悶痛、重癥肌無力）與胸腺瘤WHO組織學(xué)分型、Masaoka分期均無關(guān)（P>0.05）;腫瘤的大小與Masaoka分期明顯相關(guān)：在Ⅰ、Ⅱ期患者中，腫瘤直徑>8 cm的占10.8%，在Ⅲ、Ⅳ期患者中，腫瘤直徑>8 cm 占28.6%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;WHO分型良性患者的Ki-67表達(dá)情況與惡性患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。良性胸腺瘤患者以Ⅰ、Ⅱ期為主，占92.3%（36/39），而惡性胸腺瘤患者中Ⅲ、Ⅳ期僅占39.7%（25/63）。結(jié)論：腫瘤大小和分期明顯相關(guān);Ki-67在胸腺瘤中的高表達(dá)與腫瘤分型明顯相關(guān)，可作為反映胸腺瘤惡性程度的重要指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 胸腺瘤; Ki-67; 腫瘤大小; 臨床癥狀

Clinical Analysis of 102 Cases of Thymoma/LAN Kaiqi，LIN Guishan，WU Yijuan，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（26）：0-017

【Abstract】 Objective：To clarify the relationships between symptoms，Ki-67，tumor size and stage，classification，provide a clearer vision on the potential relationship between these clinical characteristics and tumor classification and stage for thymoma patients.Method：Clinical data of 102 patients with thymoma admitted to Fujian Provincial Hospital from January 2015 to April 2019 were retrospectively analyzed.The relationship between age，gender，clinical symptoms，tumor size，Ki-67 and WHO classification of thymus and Masaoka stage were analyzed.Result： The age，sex and symptoms（cough， chest distress， myasthenia gravis） of patients were not related to WHO histological classification and Masaoka stage of thymoma（P>0.05）;the size of tumors was significantly related to Masaoka stage：in stage Ⅰ and Ⅱ，patients with tumors larger than 8 cm accounted for 10.8%，while in stage Ⅲ and Ⅳ，that accounted for 28.6%，the difference was statistically significant（P<0.05）.The expression of Ki-67 in WHO patients with benign type was compared with that in patients with malignant type，the difference was statistically significant（P<0.05）.Patients with benign thymoma is given priority to with Ⅰ，Ⅱ period，92.3%（36/39），and in patients with malignant thymoma Ⅲ，Ⅳ period accounted for 39.7%（25/63）.Conclusion：The size and stage of thymoma are closely correlated，and the high expression of Ki-67 in thymoma is significantly correlated with the type of thymoma，which can be used as an important indicator to reflect the malignant degree of thymoma.

【Key words】 Thymoma; Ki-67; Tumor size; Clinical symptoms

First-authors address：Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University，F(xiàn)ujian Provincial Hospital，F(xiàn)uzhou 350001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.26.004

胸腺瘤來源于胸腺上皮，是最常見的原發(fā)性縱隔腫瘤，進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者能獲得長期生存[1-2]。胸腺瘤的組織學(xué)表現(xiàn)差異大，根據(jù)臨床、組織病理學(xué)侵襲和解剖程度，目前最常用的是世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的組織學(xué)分型和Masaoka臨床分期系統(tǒng)[3-5]。既往研究表明，WHO組織學(xué)分型和Masaoka分期與胸腺瘤切除術(shù)后的預(yù)后顯著相關(guān)[6-8]。預(yù)后相關(guān)因素的研究有利于指導(dǎo)胸腺瘤的治療。Masaoka分期以解剖侵犯范圍為依據(jù)，WHO分型以病理學(xué)特征為依據(jù)，分期、分型與臨床癥狀、腫瘤大小、腫瘤標(biāo)記指數(shù)無直接關(guān)系。本研究為進(jìn)一步探討胸腺瘤患者的臨床特點(diǎn)，回顧性分析了福建省立醫(yī)院2015年1月-2019年4月收治的102例胸腺瘤患者的臨床資料，探討Ki-67、腫瘤大小、臨床癥狀、年齡、性別與胸腺瘤WHO組織學(xué)分型、Masaoka分期的關(guān)系?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2019年4月福建省立醫(yī)院收治的102例胸腺瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治的原發(fā)性胸腺瘤，經(jīng)病理學(xué)確診;無合并其他惡性腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患者;臨床資料不完整患者。本研究經(jīng)本院倫理審查委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）治療方法：102例患者均接受手術(shù)治療，其中56例術(shù)后聯(lián)合放療。（2）手術(shù)治療：包括胸骨正中劈開胸腺瘤切除術(shù)、胸腔鏡下胸腺瘤切除術(shù)。（3）放療：美國瓦里安Trilogy直線加速器6MVX線照射，采用調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（IMRT），處方劑量：50～60 Gy，單次劑量2.0 Gy/次，共25～30次。（4）免疫組化方法：使用小鼠單克隆抗人Ki-67抗體。免疫組化試劑盒及二氨基聯(lián)苯胺顯色試劑盒均購自福州邁新生物試劑公司。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分析102例胸腺瘤患者的一般資料，包括性別、年齡、腫瘤大小、癥狀、WHO分型、Masaoka分期。（2）分析102例胸腺瘤患者臨床病理特點(diǎn)與胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期關(guān)系。（3）患者年齡、Ki-67與胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期的關(guān)系。（4）胸腺瘤WHO分型與Masaoka分期的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的采用M（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 102例胸腺瘤患者的一般資料 男48例，女54例，年齡20～77歲，中位55歲。WHO組織分型：A型5例，AB型34例，B1型11例，B2型23例，B3型22例，B2-B3混合型7例，其中良性胸腺瘤為A型+AB型，惡性胸腺瘤包括B1型、B2型、B3型、B2-B3型，A型、AB型、B2型、B2-B3型胸腺瘤多經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)[60.0%（3/5）、61.8%（21/34）、66.7%（14/21）、85.7%（6/7）]，B3型胸腺瘤多表現(xiàn)為咳嗽咳痰36.4%（8/22）和重癥肌無力（MG）31.8%（7/22）。Masaoka分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期57例，Ⅲ期16例，Ⅳ期12例，其中較早期胸腺瘤為Ⅰ、Ⅱ期，中晚期胸腺瘤為Ⅲ、Ⅳ期?；颊吲R床癥狀可分為兩類：無臨床癥狀，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)縱隔占位就診55例;有臨床癥狀：首發(fā)癥狀為胸痛、胸悶者17例，MG 14例，咳嗽、咳痰13例，氣喘1例，全身浮腫1例，吞咽困難1例。MG患者中A型1例，AB型2例，B2型3例，B3型7例，B2-B3型1例;MG患者中Ⅰ期2例，Ⅱ期8例，Ⅲ期2例，Ⅳ期2例。

2.2 102例胸腺瘤患者臨床病理特點(diǎn)與胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期關(guān)系 Ⅰ、Ⅱ期患者的癥狀、性別情況與Ⅲ、Ⅳ期患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;Ⅰ、Ⅱ期患者的腫瘤大小情況與Ⅲ、Ⅳ期患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。良性患者的腫瘤大小、癥狀、性別情況與惡性患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 患者年齡、Ki-67與胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期的關(guān)系 良性患者的年齡與惡性患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;良性患者的Ki-67表達(dá)情況與惡性患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。Ⅰ、Ⅱ期患者的年齡、Ki-67表達(dá)情況與Ⅲ、Ⅳ期患者比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。Ki-67在A型胸腺瘤組織中的陽性表達(dá)見圖1，Ki-67在B2型胸腺瘤組織中的陽性表達(dá)見圖2。

2.4 胸腺瘤WHO分型與Masaoka分期的關(guān)系 良性胸腺瘤患者以Ⅰ、Ⅱ期為主，占92.3%（36/39），而惡性胸腺瘤患者中Ⅲ、Ⅳ期僅占39.7%（25/63），見表5。

3 討論

胸腺瘤的WHO病理分型可細(xì)分為良性與惡性，良性胸腺瘤有A型和AB型，惡性胸腺瘤包括B1型（低度惡性）、B2型（中度惡性），B3型（高度惡性），B型胸腺瘤多為晚期，考慮與隱匿性或者生物學(xué)特性相關(guān)，既往研究表明WHO分型與Masaoka分期有一定相關(guān)性[9-10]。本研究結(jié)果顯示，良性胸腺瘤患者以Ⅰ、Ⅱ期為主，占92.3%（36/39），而惡性胸腺瘤患者中Ⅲ、Ⅳ期僅占39.7%（25/63），考慮因樣本量較小導(dǎo)致。

胸腺瘤男女發(fā)病率基本相同，本研究中男女比例接近1∶1（48/54），與文獻(xiàn)[10-11]研究相似。本研究中患者多為無癥狀，出現(xiàn)癥狀患者多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶胸痛、重癥肌無力，符合胸腺瘤患者大致臨床表現(xiàn)。對于MG與WHO分型、Masaoka分期之間的關(guān)聯(lián)研究較少，本研究中發(fā)現(xiàn)MG在WHO分型中分布，隨著組織分型惡性度升高，MG例數(shù)隨之升高，分布例數(shù)最多的為B3型患者，符合文獻(xiàn)[12]研究;在Masaoka分期中，MG主要分布在Ⅱ期胸腺瘤患者，其余分期均少見，考慮MG與分期相關(guān)性不大。

盡管不少研究提出腫瘤大小對于胸腺瘤預(yù)后的影響，但Masaoka分期及第8版UICC/AJCC TNM新分期仍沒把腫瘤大小納入T分期的定義[13-14]。日本一項全國性的回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小>8.0 cm

的胸腺瘤死亡率明顯升高[15]，本研究亦表明以腫瘤最大徑8 cm為界限，腫瘤的大小和分期相關(guān)（P<0.05），腫瘤最大徑>8 cm的患者，Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者占50%。腫瘤最大徑≤8 cm的患者，Ⅰ、Ⅱ期胸腺瘤患者占76.7%，和上述研究結(jié)論相符，因此，仍認(rèn)為在確定治療策略時必須牢記腫瘤大小的重要性。Ki-67是位于細(xì)胞核的DNA結(jié)合蛋白，出現(xiàn)在細(xì)胞周期G1期，G0期不出現(xiàn)，是細(xì)胞增殖的主要標(biāo)志物之一[16]。許多研究表明，Ki-67表達(dá)與乳腺癌、前列腺癌和及其他一些腫瘤的預(yù)后相關(guān)，Ki-67高表達(dá)的患者預(yù)后不良[17-18]。Ki-67與胸腺瘤的進(jìn)展、分期、組織學(xué)分類變化也明顯相關(guān)，對判斷預(yù)后有重要臨床意義[19-22]。Comin等[23]研究表明，胸腺瘤患者中Ki-67表達(dá)<8.4%預(yù)后較好，A型、B1型和B2型胸腺瘤的中位Ki-67比AB型、B3型胸腺瘤低。Roden等[24]研究表明，Ki-67與無復(fù)發(fā)或無轉(zhuǎn)移生存相關(guān)，Ki-67較高表達(dá)的胸腺瘤預(yù)后較差，并提出Ki-67表達(dá)與WHO分型相關(guān)，胸腺癌具有最高表達(dá)的Ki-67。本研究顯示Ki-67在胸腺瘤組織中高表達(dá)，良性患者的Ki-67表達(dá)情況高于惡性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與文獻(xiàn)[24]報道結(jié)果一致。

綜上所述，腫瘤大小和分期明顯相關(guān)，在確定治療策略時必須牢記腫瘤大小的重要性;Ki-67在胸腺瘤中的高表達(dá)與腫瘤分化程度明顯相關(guān)，可作為反映胸腺瘤惡性程度及疾病進(jìn)展的重要指標(biāo)，并為判斷患者的預(yù)后提供客觀依據(jù)，評估腫瘤的生物學(xué)行為。本研究有一定局限性：本研究為回顧性研究，隨訪樣本量較小，隨訪時間較短，未納入生存期等預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，有待長期、大樣本、多中心及前瞻性的臨床研究進(jìn)一步明確指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)性。

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（收稿日期：2019-06-18） （本文編輯：張爽）