葉顯俊,陳竹

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院),a 超聲醫(yī)學(xué)科,b 風(fēng)濕免疫科,合肥 230001]

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以多關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的致殘性自身免疫性疾病，以雙手、腕、膝、踝和足關(guān)節(jié)等部位受累最常見[1]。RA關(guān)節(jié)破壞的病理基礎(chǔ)為滑膜炎，表現(xiàn)為滑膜的炎性細(xì)胞浸潤及血管增生，早期病變可表現(xiàn)為滑膜水腫，炎癥細(xì)胞浸潤，滑膜襯里細(xì)胞增生和肥大，血管增生，臨床稱為血管翳[2]。這段時(shí)期臨床癥狀較隱匿，可無明顯癥狀或僅變現(xiàn)為手關(guān)節(jié)輕微疼痛[3]。隨著病變的進(jìn)展，炎癥侵入軟骨內(nèi)，導(dǎo)致軟骨變性和降解，病理表現(xiàn)為軟骨下骨侵蝕和破壞，臨床表現(xiàn)為患者疼痛明顯，關(guān)節(jié)活動障礙。如不經(jīng)過正規(guī)治療，患者生活質(zhì)量受到明顯影響，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)毀損畸形，功能喪失，最終致殘。

根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)1987年的分類標(biāo)準(zhǔn)及ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)2010診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，RA患者在發(fā)病后2年內(nèi)即可出現(xiàn)骨質(zhì)破壞。在治療過程中，防止骨質(zhì)漸進(jìn)性破壞是治療的首要目標(biāo)。因此，準(zhǔn)確并早期診斷RA顯得非常必要[5]。

RA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)表現(xiàn)等進(jìn)行綜合判斷。隨著影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像學(xué)在RA診斷中的作用越來越重要。早在1987年ACR就提出X線可顯示手和腕關(guān)節(jié)受累關(guān)節(jié)骨侵蝕或骨質(zhì)疏，同時(shí)伴有手部骨骼的骨量減少和骨質(zhì)疏松[6]，從而確立了影像學(xué)在RA診斷中的地位。2010年的ACR聯(lián)合EULAR又公布了新的RA的分類標(biāo)準(zhǔn)，除了X線檢查骨侵蝕外，還首次提到了在排除其他疾病的前提上，特別需采用超聲等影像學(xué)檢查用于RA診斷[7]。新近EULAR更提出了超聲可用于RA的診斷、病情監(jiān)測和隨訪等方面，進(jìn)一步擴(kuò)大了超聲在RA上的應(yīng)用范圍[8]。本研究擬從超聲在參與RA的診斷、活動性評估及預(yù)后等方面等方面作一綜述。

1 超聲在診斷RA上的作用

1978年超聲首次應(yīng)用于觀察RA患者膝關(guān)節(jié)滑膜炎病變。隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，超聲應(yīng)用RA診斷具有舉足輕重的作用。研究表明，超聲對早期RA的診斷有著重要的作用[9]。未經(jīng)治療的RA，發(fā)病6個月左右可發(fā)生關(guān)節(jié)的侵蝕破壞，此時(shí)即可通過超聲觀察到骨質(zhì)破壞[10]。另外，與傳統(tǒng)X線相比，超聲對小關(guān)節(jié)病變的檢出，例如掌指關(guān)節(jié)、近側(cè)指間關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)破壞方面具有明顯優(yōu)勢[11]。研究表明，超聲及MRI檢查較X線檢查更能提高早期RA患者的診斷率[12]。與MRI比較，在診斷RA骨骼肌肉病變方面，超聲與MRI相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]，但超聲有費(fèi)用低、實(shí)時(shí)且便捷等優(yōu)點(diǎn)[14]。

超聲在檢測滑膜增厚、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)內(nèi)血管增生方面還具有較高的敏感性，而且操作簡單。高分辨率超聲可對增厚的滑膜進(jìn)行直接測量，誤差厚度僅為0.1 mm。二維灰階超聲下關(guān)節(jié)積液表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)低回聲或無回聲，伴或不伴可移動、可壓縮改變。關(guān)節(jié)內(nèi)血管增生在彩色多普勒下可表現(xiàn)為點(diǎn)狀或點(diǎn)條狀血流信號增多。能量多普勒對低速血流檢出的敏感性較高，且不受血流方向影響，常用于評價(jià)血管翳改變情況。

與CT、MRI等影像學(xué)檢查相比，超聲受操作者依賴的影響較大。然而，不同超聲檢查醫(yī)生在診斷RA患者關(guān)節(jié)改變上的重復(fù)性較好[15]。Zayat 等[16]比較了2位超聲檢查醫(yī)生采用Logiq E9超聲診斷儀、6～15 MHz寬頻線陣探頭對70例RA患者進(jìn)行關(guān)節(jié)檢查，檢查部位包括橈骨及尺骨遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)，第2、3及第5掌指關(guān)節(jié)，第1和第5跖趾關(guān)節(jié)，作者發(fā)現(xiàn)檢查者內(nèi)部一致性Kappa值達(dá)到0.88(置信區(qū)間0.76～1.00)，檢查者之間一致性Kappa值達(dá)到0.87(置信區(qū)間0.79～0.96)，表明不同超聲醫(yī)師檢查RA具有良好的一致性。

2 超聲在評估RA活動性中的應(yīng)用

RA活動性的評估依賴于RA患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白 (CRP)等。臨床上通用DAS28是國際上公認(rèn)的評估RA疾病活動的評分方法[11]，即分別檢查患者的雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、肩、肘、腕及膝關(guān)節(jié)，若發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹和(或)壓痛即為1分，上述28個關(guān)節(jié)的分?jǐn)?shù)相加即為最終DAS28評分。

目前，“目標(biāo)治療”已成為公認(rèn)的RA治療策略，其主要內(nèi)容包括：及時(shí)評估患者的病情，并根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整治療方案，直至其達(dá)到低疾病活動狀態(tài)(DAS28評分低于3.2)或臨床緩解狀態(tài)(DAS28評分低于2.6)[17]。然而，類似疾病活動性評分(DAS)或DAS28的綜合臨床評分工具也有其不足之處，包括缺乏對于患者足部病情的相關(guān)信息，以及缺乏對于亞臨床期滑膜炎的觀測，而后者即使在低疾病活性狀態(tài)下仍可能會持續(xù)存在。由于DAS28評分法易受RA患者精神狀況及主觀意識等方面影響，因此超聲半定量評分方法較DAS28評分法在評估疾病活動度方面具有更高的敏感性及準(zhǔn)確性。

為了驗(yàn)證超聲檢查是否對病情的準(zhǔn)確評估有所幫助，Dale等[18]對患有早期或未分化關(guān)節(jié)炎的111名患者每月接受DAS28評估，其中的超聲檢查組的53人定期進(jìn)行超聲檢查，檢查的內(nèi)容為包括手部、腕部和足部在內(nèi)的14個關(guān)節(jié)，一旦超聲發(fā)現(xiàn)兩個及以上關(guān)節(jié)內(nèi)彩色血流信號增多，即定義為需要進(jìn)行DMARD治療的活動性疾病。超聲檢查組的平均病程為5.1個月，DAS28的基線評分的平均值為5分。在實(shí)驗(yàn)階段，超聲檢查組的患者共接受了753次臨床評估和414次超聲檢查。59%的患者超聲檢查發(fā)現(xiàn)一個關(guān)節(jié)及以上出現(xiàn)血流信號增多，26%的患者兩個或兩個以上的關(guān)節(jié)出現(xiàn)血流信號增多，9%的患者發(fā)現(xiàn)三個或三個以上的關(guān)節(jié)出現(xiàn)血流信號增多。在臨床緩解期組的患者中，共進(jìn)行了271次超聲檢查，其中24%的患者出現(xiàn)了兩個或兩個以上關(guān)節(jié)處的血流信號增多，提示需要調(diào)整DMARD的治療梯度。而DAS28評分分?jǐn)?shù)在3.2和5.1之間即疾病處于中等活動程度的患者進(jìn)行的45次超聲檢查中，67%的患者超聲檢查結(jié)果卻顯示為無疾病活動，從而避免了DMARD治療的調(diào)整。因此，根據(jù)超聲檢查的結(jié)果選擇的DMARD治療方案可能更有效[14]。

以往超聲應(yīng)用于RA活動性評估時(shí)，在滑膜增厚及關(guān)節(jié)積液等方面組合制定了簡單的0～3分評分系統(tǒng)[19]。隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，超聲對關(guān)節(jié)病變的評分逐漸采用了半定量評分模式[20]。目前應(yīng)用最為廣泛的是從滑膜厚度、關(guān)節(jié)積液、骨侵蝕程度及血流信號等方面進(jìn)行綜合評估。采用二維灰階超聲觀察前三項(xiàng)改變，采用能量多普勒評價(jià)血流信號變化。每項(xiàng)得分0～3分：0分表示無異常，3分表示重度異常。將各關(guān)節(jié)分?jǐn)?shù)相加作為最終評分。Dφhn等[21]采用LOGIQ9超聲診斷儀、探頭選擇14～19 MHz線陣超聲探頭，對49例活動性RA患者(C反應(yīng)蛋白>3.2 mg/L)第2至第5掌指關(guān)節(jié)采用超聲檢查，超聲評估標(biāo)準(zhǔn)為：兩個垂直平面上關(guān)節(jié)內(nèi)骨表面連續(xù)性不完整，評分為0～3分：0分為骨表面規(guī)則；1分為骨表面不規(guī)則，但在兩個相互交叉的平面上并不形成骨質(zhì)缺損區(qū)域；2分為兩個相互交叉的平面上形成骨質(zhì)缺損區(qū)域；3分為形成廣泛的骨質(zhì)破壞區(qū)域。同時(shí)采用超聲骨質(zhì)破壞評分系統(tǒng)(ScUSSe)分為0～3級：0級為無破壞；1級為骨質(zhì)破壞≤2 mm；2級為2～3 mm；3級為≥3 mm或多發(fā)骨質(zhì)破壞。作者發(fā)現(xiàn)超聲診斷活動性RA的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為44%、95%及78%，當(dāng)骨質(zhì)體積破壞超過20%時(shí)，超聲可發(fā)現(xiàn)95%的活動性RA的患者。

隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，超聲造影也用于RA活動性方面的評估[22]。研究表明，對RA患者雙膝關(guān)節(jié)均勻增強(qiáng)的滑膜區(qū)繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線，測量達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度及曲線下面積，來判斷疾病活動性，將滑膜增強(qiáng)強(qiáng)度與關(guān)節(jié)周圍組織比較，可區(qū)別高活動性、低活動性及無活動性的RA。曲線圖像表現(xiàn)為上升支陡直/平緩，峰值高尖/低平。目前超聲造影技術(shù)在累及雙膝關(guān)節(jié)的RA患者中區(qū)別正常組織脂肪墊和異常滑膜方面有明顯優(yōu)勢。在造影狀態(tài)下，血管豐富的滑膜組織動態(tài)增強(qiáng)，而脂肪墊在造影劑注入前后增強(qiáng)強(qiáng)度變化不大。與彩色多普勒技術(shù)相比，超聲造影技術(shù)能顯著增強(qiáng)血流的回聲信號[23]，超聲造影在微循環(huán)水平顯示組織灌注顯像，具有實(shí)時(shí)性及動態(tài)性，提高了目標(biāo)區(qū)域的對比度及空間分辨率[24]，有助于界定血液供應(yīng)豐富的滑膜炎范圍[25]。

3 超聲在評估RA預(yù)后的應(yīng)用

由于RA患者治療后復(fù)發(fā)率較高，越來越多的學(xué)者提出了亞臨床滑膜炎的概念，即臨床緩解的RA患者在超聲上仍存在關(guān)節(jié)滑膜炎的表現(xiàn)。研究表明，達(dá)到超聲緩解的RA患者較臨床緩解的RA患者復(fù)發(fā)率顯著降低，25%～50%臨床緩解而在超聲圖像上顯示關(guān)節(jié)活動性較高的患者仍會復(fù)發(fā)，而這些都提示通過臨床緩解期表現(xiàn)來預(yù)測RA復(fù)發(fā)與否要與影像學(xué)緩解相結(jié)合。

Peluso等[26]將94例診斷為臨床緩解(DAS<1.6)的RA患者進(jìn)行長達(dá)1年的隨訪研究，作者將患者以病程2年為界分為早期RA及非早期RA組，多普勒超聲顯示血流信號消失定義為超聲緩解。在隨后1年的隨訪中，達(dá)到超聲緩解的RA患者中僅20%在隨訪12個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而未達(dá)到超聲緩解的RA患者12個月后復(fù)發(fā)率高達(dá)47.1%。

Dale 等[14]將111名新診斷的RA患者或未分化關(guān)節(jié)炎患者(病程<1 年)隨機(jī)分配呈對照組及干預(yù)組，以DAS28紅細(xì)胞沉降率<3.2的RA患者作為對照組，以DAS28紅細(xì)胞沉降率<3.2聯(lián)合DAS28-ESR/MSU的評估期間總功率多普勒關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)≤1的RA患者為干預(yù)組。若DAS28-ESR<3.2或DAS28-ESR≥3.2，同時(shí)伴有兩關(guān)節(jié)腫脹則使用超聲檢查。每3個月評估1次ACR的核心變量，干預(yù)組接受強(qiáng)化治療。治療后兩組患者的DAS44均得到顯著改善(平均變化：對照組2.58，干預(yù)組2.69；組間95% 置信區(qū)間差異為0.70～0.48)。兩組之間除18個月后DAS44緩解外，其他任何ACR核心設(shè)置變量均無明顯差異。MRI和放射學(xué)檢查侵蝕狀況有所改善，而組間超聲結(jié)果或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再次證明了RA患者是否達(dá)到超聲緩解，對判斷疾病預(yù)后，對及時(shí)調(diào)整治療方案等方面均有著重要意義。

值得注意的是，在觀察滑膜炎、關(guān)節(jié)積液、血管翳表現(xiàn)等諸多方面，超聲與MRI技術(shù)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MRI能清晰顯示早期RA患者發(fā)生的骨髓水腫[27]。另外，超聲在顯示骨侵蝕性病變的減少時(shí)，若滑液較少，則微小骨質(zhì)破壞難以顯示[28]。因此利用超聲對緩解期RA患者骨質(zhì)修復(fù)進(jìn)行評價(jià)還值得進(jìn)一步研究。超聲檢查結(jié)果還受關(guān)節(jié)部位透聲條件及超聲檢查主觀性較強(qiáng)等條件的影響。

總之，超聲具有便捷、實(shí)時(shí)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，超聲在參與RA的診斷、活動性評估及預(yù)后等方面等方面具有一定的優(yōu)勢，越來越多的臨床醫(yī)生在診治RA時(shí)傾向于采用超聲進(jìn)行綜合判斷。