周法庭 ，朱曉丹 ，朱紅玲 ，余曉剛 ，汪靜 ，李華 ，張蓉 *

感染性心內(nèi)膜炎是臨床較常見的心血管系統(tǒng)疾病，是由于細菌、真菌和病毒直接感染心內(nèi)膜，繼而在瓣葉上形成贅生物，導(dǎo)致心血管內(nèi)膜、瓣膜發(fā)生炎性改變。該病好發(fā)于先天性心臟病、風濕性心臟病和靜脈濫用藥等人群，近年來發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢［1］。但妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎臨床極為罕見，據(jù)報道妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率僅為0.006%，孕婦和胎兒的病死率分別高達22.1%、14.7%［2］。

妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的治療主要依賴手術(shù)和抗生素治療，但臨床醫(yī)生在抗生素、麻醉藥物的選擇和胎兒監(jiān)護等方面面臨許多難題。雖然丙泊酚不影響胎兒心率變異性和子宮灌注，但丙泊酚脂溶性高，易透過胎盤屏障，抑制胎兒神經(jīng)行為［3］。瑞芬太尼代謝較快，對孕婦血流動力學影響小，但有研究證實瑞芬太尼可導(dǎo)致新生兒短暫的呼吸抑制［4］。其次，心臟瓣膜手術(shù)建立的體外循環(huán)可導(dǎo)致胎盤低灌注，低體溫后復(fù)溫又可刺激子宮收縮，高鉀性心臟停跳液可使孕婦血鉀升高，鉀離子通過胎盤進入胎兒血液，引起胎兒血鉀升高，最終導(dǎo)致胎兒心動過緩，甚至心搏驟停［5］。若行機械瓣膜置換術(shù)，術(shù)后必須行抗凝治療，而華法林具有潛在的致畸作用，對再次妊娠有明顯影響［6］。除β-內(nèi)酰胺類抗生素外，大部分抗生素會影響胎兒的發(fā)育，萬古霉素還可能導(dǎo)致孕婦腎功能不全。妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎易出現(xiàn)心力衰竭、心功能不全，而頻繁地使用呋塞米可導(dǎo)致子宮-胎盤供血減少［7-8］?；谏鲜鰡栴}，選擇合適的治療方案對降低孕婦和胎兒病死率具有重要意義。雖然歐洲已于2015年更新感染性心內(nèi)膜炎治療指南［9］，但妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的治療少有報道，其發(fā)病特征、病原微生物分布和母嬰預(yù)后均不清楚?；谀壳艾F(xiàn)狀，本研究擬統(tǒng)計近10年國內(nèi)外妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的文獻，探討妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的發(fā)病孕周、臨床特征、高危因素和病原微生物等，分析抗生素和手術(shù)治療對母嬰結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究時間 2017年9月—2018年7月。

1.2 文獻檢索 在PubMed、EMbase、Ovid、Cochrane Library、ENTRAL、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺檢索相關(guān)文獻。英文檢索詞為：infective endocarditis（IE） or endocarditis bacterial and pregnancy；中文檢索詞為：感染性心內(nèi)膜炎或心內(nèi)膜炎并且妊娠。檢索時間2008年1月—2018年1月。

1.2.1 文獻納入標準 （1）2008年1月—2018年1月公開發(fā)表的妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的中英文文獻；（2）研究對象為感染性心內(nèi)膜炎女性患者，處于妊娠期且年齡超過12歲，診斷標準參照Duke（2000版）［10］。通過瀏覽摘要和全文，明確納入的文獻符合研究標準。

1.2.2 文獻排除標準 （1）同一作者或同一單位重復(fù)發(fā)表的病歷；（2）產(chǎn)后感染性心內(nèi)膜炎；（3）綜述和Meta分析；（4）診斷可疑或未按Duke（2000版）標準進行診斷；（5）除中英文外的其他語種文獻。

1.3 文獻資料提取 文獻提取的資料包括：（1）作者姓名、發(fā)表年限；（2）孕婦資料、危險因素、臨床特征、心臟彩超結(jié)果、治療措施、預(yù)后。危險因素包括瓣膜類型、基礎(chǔ)疾病、瓣膜植入情況，孕婦預(yù)后包括是否死亡、有無并發(fā)癥和是否行手術(shù)干預(yù)；（3）胎兒結(jié)局，包括是否死亡、胎兒周齡和體質(zhì)量。此外，還提取病原微生物類型、血培養(yǎng)或贅生物培養(yǎng)結(jié)果、抗生素選擇及輔助治療方案。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計所有病例的目標變量，由于樣本量較少，未進行Meta分析。計量資料方差齊以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；方差不齊采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；樣本量＜40或T＜1時采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到301篇文獻，瀏覽標題和摘要，其中75篇文獻符合納入標準。去除重復(fù)文獻28篇，再閱讀全文，參照感染性心內(nèi)膜炎Duke（2000版）診斷標準，排除數(shù)據(jù)不完整、重復(fù)發(fā)表、綜述、評論和產(chǎn)后感染性心內(nèi)膜炎，共納入34篇文獻，包括42例患者（見圖1）。其中中文文獻8篇［11-18］，英文文獻26篇［19-44］。2008年 2篇，2009年 4篇，2010、2013年各3篇，2011、2014年各1篇，2015年6篇，2016、2017年各7篇。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of articles screening

2.2 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者臨床特征 42例患者年齡18～39歲，平均年齡（27.9±5.3）歲。40例患者有明確的診斷孕周，為14～37周，平均診斷孕周（27.3±6.7）周。其中，初產(chǎn)婦20例、經(jīng)產(chǎn)婦16例、不清楚7例?；颊吲R床特征以發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難為主，分別占73.8%、31.0%和26.2%（見表1）。僅3例患者出現(xiàn)皮疹，極少數(shù)患者出現(xiàn)失語、吐詞困難或下肢腫脹［20，30-31］。癥狀持續(xù)時間2 d～3個月，平均持續(xù)時間（26.1±23.4） d。心臟聽診時17例患者可聞及雜音，僅1例患者為舒張期雜音［19］，其余均為收縮期雜音；5例患者明確心臟聽診無雜音。42例患者均經(jīng)心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)瓣膜贅生物，并且伴隨瓣膜返流。以左房室瓣為主，其次為主動脈瓣和右房室瓣，其分別占40.5%、19.0%和19.0%（見表1）。急性心力衰竭是妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎最常見的并發(fā)癥，有3例患者出現(xiàn)顱內(nèi)菌栓［11，14，23］。

2.3 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的危險因素人工瓣膜、先天性心臟病、風濕性心臟病和靜脈濫用藥等是感染性心內(nèi)膜炎的危險因素。42例患者中26例記錄危險因素。13例患者為先天性心臟?。?6，18，20，22，28，32，34，40］，6 例患者有靜脈濫用藥物史［25-26，30-31，35-36］，3 例患者有風濕性心臟病［16，27，37］，足癬、人工瓣膜、泌尿道感染和瓣膜退化患者各1例［13，15，20，37］。13例先天性心臟病患者中室間隔缺損4例，主動脈瓣關(guān)閉不全3例，左房室瓣脫垂、動脈導(dǎo)管未閉各2例，左房室瓣關(guān)閉不全、右心室流出道狹窄各1例。2.4 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的血培養(yǎng)結(jié)果 42例患者中38例進行血培養(yǎng)，血培養(yǎng)陽性32例（84.2%）、陰性6例（15.8%）。32例血培養(yǎng)陽性患者中2例為革蘭陽性菌，其余30例中葡萄球菌14例（43.8%），鏈球菌有10例（31.3%），玫瑰庫克菌、產(chǎn)酸克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、真菌、傷寒沙門菌和缺陷乏養(yǎng)菌各1例［9，13，16，24，34］（見表 2）。10 例金黃色葡萄球菌中 3例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌［24，28-29］。

表1 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with infective endocarditis in pregnancy

表2 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者血培養(yǎng)陽性結(jié)果（n=32）Table 2 Distribution of pathogenic bacteria in patients with infective endocarditis in pregnancy and positive blood culture results

2.5 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的治療 42例患者中25例經(jīng)過多學科討論后確定治療方案，治療措施主要是抗生素藥物治療和手術(shù)治療。對于血培養(yǎng)陽性的患者主要依據(jù)藥敏試驗來選擇抗生素。葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎患者選用的抗生素主要是萬古霉素和青霉素類，而鏈球菌感染則以青霉素類和頭孢菌素治療為主，對于其他類型病原微生物感染患者治療則以頭孢菌素和萬古霉素為主。7例患者沒有實施手術(shù)，其中1例死于呼吸衰竭［18］。35例患者采取手術(shù)，手術(shù)方式主要為剖宮產(chǎn)、剖宮產(chǎn)同時心臟瓣膜置換、先瓣膜置換后擇期剖宮產(chǎn)、先剖宮產(chǎn)后擇期瓣膜置換等方式（見表3）。對于手術(shù)方式和時間點的選擇主要依據(jù)孕周、胎兒體質(zhì)量、病情和并發(fā)癥等情況。如妊娠足月，則可同時行剖宮產(chǎn)和心臟瓣膜置換術(shù)［16］。

2.6 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎孕婦及胎兒預(yù)后 42例患者中入院時孕周不足37周者41例（97.6%）。經(jīng)抗感染和手術(shù)治療后4例患者死亡，病死率為9.5%；其中2例死于多器官功能障礙，其余2例分別死于腦梗死和呼吸衰竭。終止妊娠時間為孕21～40周，平均孕（31.1±4.9）周，孕周不足37周者22例（52.4%）。31篇文獻有發(fā)病孕周和終止妊娠孕周的記錄，進一步分析上述文獻，發(fā)現(xiàn)最長治療時間為24周，平均保胎時間為（5.0±7.1）周。40例患者有孕周記錄，均發(fā)生在妊娠中期和妊娠晚期，妊娠中期者18例，妊娠晚期22例，分別死亡2例，胎兒死亡例數(shù)分別為3、0例。妊娠中期、晚期孕婦病死率和胎兒病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.751、0.165）。妊娠中期發(fā)病孕婦分娩時孕周平均為（32.1±6.8）周，而妊娠晚期平均為（34.1±1.9）周；妊娠中期、晚期孕婦胎齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.301，P=0.769）。

35例有明確嬰兒轉(zhuǎn)歸記錄，31例預(yù)后良好，其余1例行刮宮術(shù)，1例嬰兒死于中毒窒息，2例為死胎，均發(fā)生于妊娠中期。23項研究有嬰兒體質(zhì)量記載，嬰兒體質(zhì)量1 140～3 800 g，平均體質(zhì)量為（2 391.4±755.9）g。低出生體質(zhì)量兒共12例，極低出生體質(zhì)量兒2例。

3 討論

感染性心內(nèi)膜炎是血液循環(huán)系統(tǒng)常見的疾病，亞急性感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病與血流動力學異常和非細菌性血栓有關(guān)，而急性感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病機制尚不清楚。目前認為正常心臟瓣膜內(nèi)皮細胞具有抗細菌黏附的能力，而靜脈藥癮者反復(fù)靜脈注射和導(dǎo)管相關(guān)操作均會造成內(nèi)皮細胞直接或間接損傷，破壞內(nèi)皮細胞的抗黏附能力。除此之外，風濕性心臟病和瓣膜功能退化等也是內(nèi)皮細胞損傷的高危因素。KEBED等［45］分析72項研究包含90例妊娠期和產(chǎn)后感染性心內(nèi)膜炎患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在上述90例患者中靜脈濫用藥者占14%，先天性心臟病和風濕性心臟病者均占12%。本研究中，妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的危險因素分別是先天性心臟病和靜脈濫用藥，分別占31.0%和14.3%。

感染性心內(nèi)膜炎患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，缺乏特異性表現(xiàn)。《新英格蘭雜志》報道發(fā)熱是感染性心內(nèi)膜炎最常見的癥狀，比例高達80%，其次為心臟新發(fā)雜音（占48%），其他少見癥狀如血尿、脾臟腫大、Janeway損害和Roth斑分別約占25%、11%、5%和5%［46］。歐洲指南中記載感染性心內(nèi)膜炎患者發(fā)熱和心臟雜音比例可達到90%和85%，而且常伴隨寒戰(zhàn)、食欲減退或體質(zhì)量減輕等癥狀［8］。重癥感染性心內(nèi)膜炎患者常出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，如缺血性或出血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和細菌性腦動脈瘤等，表現(xiàn)為失語和肢體肌力減退［47］。由于妊娠期獨特的生理改變，導(dǎo)致妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者更易并發(fā)急性心力衰竭和肺動脈栓塞。故本研究妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的臨床表現(xiàn)與上述報道稍有不同，在此研究中發(fā)熱仍然是妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者最常見的癥狀，其次是咳嗽和呼吸困難，而血尿和脾臟腫大較為罕見。

表3 妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者病原微生物的感染位置、治療及臨床結(jié)局（n=38）［7-10，12-18，20-37，39］Table 3 Involved site，treatment and maternal and infant outcomes in patients with infective endocarditis in pregnancy stratified by pathogenic bacteria

感染性心內(nèi)膜炎的診斷主要參考Duke標準，依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、心臟彩超和血培養(yǎng)結(jié)果，而且后兩者對治療也意義重大［48］。經(jīng)胸心臟彩超不僅可探測瓣膜有無贅生物，而且可以評估瓣膜功能。超過一半的感染性心內(nèi)膜炎患者出現(xiàn)瓣膜贅生物，以主動脈瓣和左房室瓣為主［46］。隨著病情進展，可出現(xiàn)瓣膜關(guān)閉不全或腱索斷裂。妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的診斷同樣也參考Duke標準。本研究中大部分孕婦出現(xiàn)心臟瓣膜贅生物，病變主要位于左房室瓣，與YUAN等［49］報道相似。感染性心內(nèi)膜炎患者連續(xù)3次血培養(yǎng)陽性率可達到90%，以革蘭陽性菌為主，鏈球菌和葡萄糖球菌在所有病原微生物占80%左右，革蘭陰性菌和真菌相對少見［50-51］?？股睾褪中g(shù)是治療感染性心內(nèi)膜炎最重要的方法，前者的選擇主要依賴于血培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果，目前主張早期、足量、長程和聯(lián)合治療。對青霉素敏感的鏈球菌，歐洲指南推薦青霉素G、阿莫西林或頭孢曲松，而耐青霉素鏈球菌則必須聯(lián)合氨基糖苷類，若高度耐藥則首選萬古霉素。甲氧西林敏感葡萄糖球菌自身瓣膜感染性心內(nèi)膜患者推薦氟氯西林或苯唑西林抗感染，也可以采用復(fù)方甲惡唑和克林霉素替代治療。人工瓣膜患者則需要加用利福平和慶大霉素。青霉素過敏和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的患者推薦使用萬古霉素，替代方案為達托霉素或復(fù)方新諾明聯(lián)合克林霉素［8，52］。對于進行性心力衰竭、急性血流動力學紊亂、持續(xù)性發(fā)熱、栓塞和真菌性感染性心內(nèi)膜炎，則需要手術(shù)干預(yù)。大部分學者認為孕13周～孕28周是心臟瓣膜置換手術(shù)的理想時期，而孕26周以上的孕婦擬行心臟瓣膜置換術(shù)，則建議先行剖宮產(chǎn)［53］。在本研究分析的34例文獻報道中［11-44］，30例文獻進行了血培養(yǎng)檢查。病原微生物以葡萄球菌和鏈球菌最常見，且有3例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。葡萄球菌感染主要選用萬古霉素和青霉素類，而鏈球菌感染則以青霉素類抗生素為主。部分葡萄球菌感染心內(nèi)膜炎孕婦僅通過抗感染可達到治療的目標，但絕大部分鏈球菌感染患者需要終止妊娠。

由于妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的治療涉及心血管內(nèi)科、心外科、婦產(chǎn)科、新生兒科、麻醉科和神經(jīng)內(nèi)科等多個領(lǐng)域，導(dǎo)致專科醫(yī)生認識不足；其次，感染的病原微生物多種多樣，需要使用的抗生素也不盡相同；最后受妊娠期特殊生理性改變、多種抗生素相對禁忌、麻醉藥物和體外循環(huán)的不良反應(yīng)等諸多因素影響，妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎極易發(fā)生早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫，低體質(zhì)量新生兒現(xiàn)象普遍，孕婦病死率可高達33%［54］。本研究中超過一半的嬰兒為早產(chǎn)，嬰兒平均體質(zhì)量為（2 391.4±755.9）g，最小體質(zhì)量嬰兒為1 140 g。近年來發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜炎團隊（EM）是一種新穎、有效的治療模式，能顯著降低患者的1年病死率，已經(jīng)被歐美多個國家應(yīng)用于各類心臟瓣膜疾病的治療，現(xiàn)也成為治療妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的趨勢［55］。本研究通過分析國內(nèi)外有關(guān)報道發(fā)現(xiàn)，妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎高危因素為先天性心臟病、靜脈濫用藥和風濕性心臟病，患者平均發(fā)病年齡（27.9±5.3）歲，平均孕周為（27.6±6.7）周，癥狀以發(fā)熱、咳嗽或呼吸困難為主，而病原微生物以葡萄球菌和鏈球菌為主?？股氐倪x擇依賴于血培養(yǎng)，對于妊娠早期患者可先行心臟瓣膜置換手術(shù)，而妊娠晚期患者手術(shù)方式以剖宮產(chǎn)后擇期行心臟瓣膜置換為主。此外，研究發(fā)現(xiàn)妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎孕婦病死率高達9.5%，早產(chǎn)兒出生率為52.4%。但在母嬰病死率方面，在妊娠中期和妊娠晚期無明顯差異。本文通過回顧分析妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的文獻報道，探討了妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的流行病學特征、發(fā)病規(guī)律和母嬰結(jié)局，不僅對妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎患者的診治提供了科學依據(jù)，而且在判斷母嬰結(jié)局方面也具有重要意義。

總之，本研究通過分析近10年妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的文獻，總結(jié)出妊娠合并感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病特征、臨床表現(xiàn)、病原微生物和母嬰結(jié)局等規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠合并感染心內(nèi)膜炎患者臨床罕見且缺乏特異的臨床癥狀，母嬰預(yù)后差。因此，對于反復(fù)發(fā)熱的孕婦，應(yīng)行詳細病史采集和體格檢查，盡快完善心臟彩超和血培養(yǎng)，實施多學科會診，盡早明確診斷和制定治療方案。

作者貢獻：周法庭負責論文撰寫、修改；朱曉丹負責檢索和篩選文獻；朱紅玲負責閱讀文獻并整理文獻數(shù)據(jù)；余曉剛負責數(shù)據(jù)處理；汪靜負責核對數(shù)據(jù)并統(tǒng)計分析；李華協(xié)助第一作者繪圖和制表；張蓉負責論文思路、指導(dǎo)論文寫作，對文章負責。

本文無利益沖突。