王 芳* 田冬梅 童 平 張立娟 楊 昕

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200060）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，嚴(yán)重影響患者的生殖功能，其臨床表現(xiàn)包括閉經(jīng)、多毛、黑棘皮和卵巢囊性增大等。據(jù)報(bào)道，PCOS患者罹患2型糖尿病的概率較正常人群高5～10倍，PCOS患者糖耐量受損（IGT）的患病率為30%～35%，2型糖尿病的患病率為3%～10%[1]。目前臨床常用二甲雙胍改善PCOS患者的胰島素抵抗、高雄激素血癥，但作用有限。文獻(xiàn)報(bào)道PCOS患者腸促胰素分泌功能受損[2]，本研究旨在探討DPP-4抑制劑——沙格列汀在伴有糖代謝異常的PCOS患者治療中的作用，從而為PCOS的治療開辟新的途徑。

1 對象與方法

1.1 研究對象：選取2014年12月至2016年12月至我院就診的新診斷PCOS患者96例[平均年齡（30.63±7.67）歲]，診斷符合2013年美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（AACE）的最新標(biāo)準(zhǔn)：①雄激素過多的臨床和（或）生化表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、血清總睪酮或游離睪酮升高；②稀發(fā)排卵或無排卵；③卵巢多囊樣改變，即單側(cè)卵巢體積增大超過10 mL（排除囊腫及優(yōu)勢卵泡）或單側(cè)卵巢內(nèi)有超過12個(gè)的直徑2～9 mm卵泡。符合以上3條中的2條，并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的卵巢和腎上腺腫瘤等即可診斷。糖耐量異常診斷符合WHO標(biāo)準(zhǔn)，即7.8 mmol/L≤OGTT 2 h血糖≤11.1mmol/L。育齡婦女已有效避孕，妊娠試驗(yàn)陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病患者；出現(xiàn)嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥的患者；有嚴(yán)重主要臟器（心肺肝腎）基礎(chǔ)病的患者；合并腫瘤的患者；入組前曾使用過DPP-4抑制劑的患者；入組前或正在使用GLP-1類似物的患者；依從性差的患者。所有患者均簽訂知情同意書，且經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法：將納入的96例PCOS患者，隨機(jī)分成兩組，對照組48例給予二甲雙胍0.5克/次、3次/天，聯(lián)合治療組48例在給予二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用沙格列汀5 mg/d治療。測量治療前和治療6個(gè)月后兩組患者的身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍和血壓，采血檢測血糖、糖化血紅蛋白、血脂、性激素等。所有入組患者均行口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT）及胰島素釋放試驗(yàn)，并行婦科超聲檢查。血糖、血脂采用德國SIEMENS公司ADVIA 2400全自動(dòng)生化儀測定；HbA1c采用美國BIO-RAD公司D10高效液相色譜儀測定；Fins采用德國SIEMENS IMMULITE2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀；性激素測定采用美國DPC試劑盒以化學(xué)發(fā)光免疫法測定。應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查并記錄子宮及雙側(cè)卵巢的大小，重點(diǎn)檢測多囊卵巢的卵泡數(shù)量、最大卵泡。分別用穩(wěn)態(tài)模式評估法公式HOMA-IR和HOMA-β評估胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞分泌功能：HOMA-IR=[FBG（mmol/L）×Fins（mIU/L）]/22；HOMA-β=20×Fins（mIU/L）/[FBG （mmol/L）-3.5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的一般指標(biāo)比較：兩組患者治療后月經(jīng)周期均明顯改善，BMI、腰圍較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而兩組治療前后腰臀比、收縮壓和舒張壓水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組治療前后一般情況的比較（±s）

表1 兩組治療前后一般情況的比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.01，與對照組相比，#P＜0.01

單藥治療組治療前 118±63 32.85±3.46 95.98±9.58 0.75±0.11 129.82±12.36 83.17±7.11治療后 77±52* 30.80±3.11* 90.88±8.58* 0.73±0.09 126.38±9.74 82.77±6.08聯(lián)合治療組治療前 125±58 33.51±3.88 97.33±8.35 0.77±0.10 130.34±10.62 83.85±7.06治療后 63±36* 31.83±3.58* 92.13±8.07* 0.74±0.12 128.84±9.46 82.54±5.87

表2 兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)的比較（±s）

表2 兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)的比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.01，與對照組相比，#P＜0.01

單藥治療組治療前 5.56±0.88 9.16±1.33 6.10±0.63 15.46±7.37 3.82±1.91治療后 5.39±0.51 7.39±1.13* 5.92±0.58 11.85±4.17* 2.83±1.02*聯(lián)合治療組治療前 5.49±0.92 9.51±1.43 6.07±0.55 16.23±7.86 3.99±2.15治療后 5.31±0.58 7.04±0.96* 5.83±0.61 10.42±4.03* 2.47±1.04*#單藥治療組治療前 50.73±29.54 5.09±0.91 2.18±0.89 1.16±0.26 3.58±0.79治療后 53.85±22.46 4.39±0.70* 1.79±0.71* 1.25±0.25 3.45±0.60聯(lián)合治療組治療前 48.46±31.39 5.21±0.87 2.35±0.76 1.14±0.22 3.49±0.70治療后 54.23±24.68* 4.61±0.81* 1.87±0.68*# 1.21±0.23 3.29±0.46

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（±s）

表3 兩組治療前后性激素水平的比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.01，與對照組相比，#P＜0.01

單藥治療組治療前 10.16±2.90 4.61±0.91 2.39±0.80 265.28±109.85 1.81±0.86 1.26±0.29 190.31±25.45治療后 9.55±2.12 5.36±1.40 1.67±0.53* 295.36±107.74 1.56±0.72* 1.15±0.27 195.02±23.42聯(lián)合治療組治療前 10.56±3.37 4.46±1.19 2.90±1.08 272.06±108.69 1.76±0.70 1.19±0.62 198.87±27.11治療后 9.86±2.34 5.38±1.34 1.90±0.51* 298.27±116.30 1.38±0.62*# 1.21±0.36 208.57±21.06

2.2 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)的比較：兩組患者治療后餐后2 h血糖（PBG）、空腹胰島素（Fins）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平均明顯下降，聯(lián)合治療組胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）明顯上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與對照組相比，聯(lián)合治療組TG、HOMA-IR下降更為明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表2。

2.3 兩組患者治療前后性激素水平的比較：兩組患者治療后LH/FSH、睪酮（T）水平均明顯下降（P＜0.01），與對照組相比，聯(lián)合治療組T下降更為明顯（P＜0.01）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)：兩組患者治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，聯(lián)合治療組惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率與二甲雙胍單藥治療組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討 論

PCOS臨床表現(xiàn)多樣化，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能涉及以下幾方面：①促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌節(jié)律異常；②卵巢原發(fā)障礙；③雄激素分泌過多；④胰島素抵抗；⑤超過50%的PCOS患者有肥胖。Blauschmidt[3]等檢測288例生殖醫(yī)學(xué)中心的女性患者的血清樣本發(fā)現(xiàn)，PCOS患者二肽基肽酶（DPP4）的血清活性明顯增加。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PPY）都是飽食信號中的激素，Lin等[4]發(fā)現(xiàn)PCOS組的空腹和餐后GLP-1顯著高于對照組，而兩組之間的血漿PYY濃度無顯著差異。Aydin等[5]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者和對照組相比，空腹及餐后GLP-1水平顯著下降，GLP-1曲線下面積也明顯降低。因此，血清DPP4水平異常、腸促胰素分泌紊亂可能是PCOS患者代謝失衡的另一重要原因。

GLP-1和GIP（葡萄糖依賴的促胰島素樣多肽）是由腸道細(xì)胞在進(jìn)餐時(shí)分泌的激素，被稱為腸促胰素，是胰島素分泌和血糖穩(wěn)定的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。腸促胰素能有效地促進(jìn)胰島素分泌，維持餐后血糖的正常水平。其中的GLP-1主要由回腸和空腸的L細(xì)胞合成釋放，具有多種生物學(xué)作用，可以作用于β細(xì)胞，增強(qiáng)β細(xì)胞的增殖和分化，減少其凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞再生和修復(fù)，增加β細(xì)胞數(shù)量，從而增強(qiáng)其反應(yīng)性，進(jìn)而增加葡萄糖濃度依賴性的胰島素釋放。GLP-1還可作用于α細(xì)胞，以葡萄糖濃度依賴性的降低餐后胰高糖素分泌，進(jìn)而減少肝糖原的分解，起到降低血糖水平的作用。

Kahal等[6]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)6個(gè)月GLP-1類似物的治療后，PCOS患者體質(zhì)量、HOMA-IR指數(shù)、超敏CRP、三酰甘油的水平顯著降低。Niafar等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者在GLP-1類似物治療3個(gè)月后BMI和血清睪酮水平均有顯著降低。但GLP-1類似物價(jià)格昂貴，難以廣泛普及，而作用機(jī)制與之類似的DPP-4抑制劑，無需注射，且具有GLP-1類似物大多數(shù)的優(yōu)點(diǎn)。DPP-4抑制劑主要是通過抑制DPP-4，從而抑制GLP-1和GIP的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平。Ferjan[7]等研究證實(shí)曾用利拉魯肽治療的肥胖PCOS患者，停用利拉魯肽后以DPP-4抑制劑西格列汀聯(lián)合二甲雙胍比單用二甲雙胍更能有效防止體質(zhì)量增加，而本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后BMI、腰圍均較治療前明顯降低，而兩組之間療效并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Jensterle等[8]研究發(fā)現(xiàn)阿格列汀聯(lián)合吡格列酮可顯著改善PCOS患者的胰島素抵抗和β細(xì)胞功能。Karen等[9]的小樣本前瞻性隨機(jī)單盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和沙格列汀聯(lián)合治療組與沙格列汀單藥治療組高密度脂蛋白膽固醇和平均血糖均顯著下降，和二甲雙胍單藥組相比，聯(lián)合治療組胰島素抵抗和月經(jīng)周期得到更明顯改善。這和本研究的結(jié)果類似，此外，本研究發(fā)現(xiàn)采用DPP-4抑制劑沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)用，還能明顯改善患者的高雄激素狀態(tài)，這可能由于胰島素抵抗改善后促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的合成增加，從而導(dǎo)致循環(huán)中游離雄激素水平降低。綜上所述，腸促胰素分泌紊亂可能是PCOS患者發(fā)生糖耐量異常和2型糖尿病的重要原因，本研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)用優(yōu)于單藥使用，能更有效地改善PCOS患者的代謝紊亂，但仍需要大樣本長期的隨訪研究以進(jìn)一步證實(shí)。