羅建芬 晁秀華 王睿婕 樊兆民 王海波 徐磊

山東大學(xué)附屬山東省耳鼻喉醫(yī)院

山東省聽(tīng)力重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

山東省人工聽(tīng)覺(jué)工程技術(shù)研究中心

聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良（Cochlear nerve deficiency，CND)是指在高分辨影像學(xué)檢查下聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育細(xì)小或缺失，同時(shí)伴有正?；虍惓５膬?nèi)耳形態(tài)，內(nèi)聽(tīng)道狹窄或蝸神經(jīng)管狹窄，伴有或不伴有聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)病的電生理學(xué)特點(diǎn)[1-4]。CND患者大都伴有雙側(cè)重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾，人工耳蝸植入被認(rèn)為是最有效的治療雙側(cè)重度或極重度神經(jīng)性耳聾的方法，然而CND患者進(jìn)行人工耳蝸植入時(shí)會(huì)遇到這樣的挑戰(zhàn)：CND患者的術(shù)后效果可能受到患者聽(tīng)神經(jīng)（auditory nerve,AN）功能的影響，從而導(dǎo)致術(shù)后效果差異很大[5，6]。許多顱腦磁共振（MRI）和顳骨CT的研究描述了CND的解剖特征，發(fā)現(xiàn)發(fā)育不全的AN具有比正常AN更少和/或更薄的神經(jīng)纖維，但是這些患者的聽(tīng)神經(jīng)的功能狀態(tài)仍然未知，支配耳蝸不同區(qū)域的AN纖維是否同樣受損仍然是疑問(wèn)。電誘發(fā)聽(tīng)神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位(electrically evoked auditory nerve compound action potentials,ECAP)是利用電刺激螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位，利用人工耳蝸的“反向”遙測(cè)能力，近場(chǎng)記錄AN產(chǎn)生的神經(jīng)反應(yīng)。本研究通過(guò)測(cè)量CND患者和聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育正常患者不同頻率ECAP閾值及引出情況，評(píng)估兩組患者聽(tīng)神經(jīng)所需的刺激電量是否相同以及CND患者耳蝸不同區(qū)域聽(tīng)神經(jīng)的功能狀態(tài)是否相同，以期為CND患者優(yōu)化調(diào)機(jī)參數(shù)（包括刺激電量、脈寬和速率等）提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年9月至2015年12月在我院進(jìn)行單側(cè)人工耳蝸植入并CND患者11例，其中男6例，女5例，平均年齡3.94i 2.18年，術(shù)前均行顳骨HRCT和內(nèi)聽(tīng)道MRI檢查，明確診斷為CND，該11名患者分別記為CND1-CND11，11例患者單耳植入澳大利亞CI24 RECA植入體(Cochlear Ltd.,Sydney,Australia)，電極均完全植入；篩選年齡相近的聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育正常的人工耳蝸植入患者8例作為對(duì)照組，均單耳植入澳大利亞CI24 RECA植入體，其中男4例，女4例，平均年齡3.52i 2.19年。術(shù)后應(yīng)用Custom sound EP 4.0軟件，分別對(duì)3，6，9，12，15，18，21號(hào)電極進(jìn)行ECAP閾值的測(cè)試。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）顳骨高分辨CT上顯示骨性內(nèi)聽(tīng)道橫斷面最窄處直徑小于3mm[7]；2）顳骨高分辨CT上顯示蝸神經(jīng)管狹窄（橫斷面直徑小于1.5mm）或蝸神經(jīng)管未發(fā)育[8]；3）內(nèi)聽(tīng)道中點(diǎn)橫斷面的MRI顯示蝸神經(jīng)的直徑小于面神經(jīng)直徑，或在任何斷面均未見(jiàn)聽(tīng)神經(jīng)[9]；4）橋小腦角處前庭蝸神經(jīng)直徑小于1.5mm或小于面神經(jīng)直徑的1.5倍[10]。以上任何一種情況均屬于聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良[11]。

聽(tīng)力學(xué)檢查：術(shù)前患者均進(jìn)行聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR），畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE），多頻穩(wěn)態(tài)（ASSR），鼓室圖等客觀聽(tīng)力學(xué)檢查以及行為測(cè)聽(tīng)（裸耳及助聽(tīng)聽(tīng)力）檢測(cè)，所有檢測(cè)顯示患者為雙側(cè)重度或極重度神經(jīng)性耳聾。

1.3 術(shù)后ECAP測(cè)試

應(yīng)用Custom sound EP 4.0軟件(Cochlear Ltd,NSW,Australia)中神經(jīng)反應(yīng)遙測(cè)（Neural Response Telemetry ，NRT)功能分別對(duì)兩組患者第3，6，9，12，15，18，21號(hào)通道的ECAP閾值進(jìn)行測(cè)試。正常對(duì)照組，通常采用常規(guī)脈寬25 μs，刺激速率80 Hz，增益50 dB，延遲122 μs，疊加50進(jìn)行刺激，而CND組患者在脈寬25 μs刺激下，無(wú)一例患者可以引出ECAP波形，因此根據(jù)患者聽(tīng)神經(jīng)反應(yīng)，增大刺激脈寬為37 μs-100 μs，降低刺激速率為5-15 Hz，增益40 dB，延遲98-122 μs，疊加100，部分患者的部分通道可以引出ECAP波形，獲得ECAP閾值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，分別選取3，12，21號(hào)電極代表高頻，中頻，低頻，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本的Mann-Whitney U檢驗(yàn)對(duì)兩組患者之間電極所需的刺激電量進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有顯著性；應(yīng)用Friedman檢驗(yàn)，對(duì)兩組患者組內(nèi)三個(gè)電極引出ECAP閾值所需的刺激電量進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 CND組患者的基本資料

11例CND患者均行單側(cè)人工耳蝸植入，型號(hào)均為澳大利亞CI24RE（CA）植入體，術(shù)前顳骨HRCT示雙側(cè)內(nèi)聽(tīng)道狹窄8例，3例顯示雙側(cè)內(nèi)聽(tīng)道無(wú)狹窄，1例耳蝸畸形不完全分隔Ⅱ型（IP-2），其余患者耳蝸發(fā)育正常；內(nèi)聽(tīng)道MRI檢查示，所有病人均表現(xiàn)為雙側(cè)CND。該11名患者分別記為CND1-CND11，詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

2.2 對(duì)照組與CND組ECAP閾值處刺激電量比較

對(duì)照組均采用25 μs脈寬刺激，CND組有5例患者采用50 μs脈寬，4例患者采用75 μs脈寬，2例患者在同一程序中采用了50 μs和37 μs兩種不同的脈寬刺激。由于兩組患者不同電極獲得閾值的刺激脈寬不同，無(wú)法直接比較程序中閾值的刺激量，根據(jù)刺激電量（unit of charge，uc）=電流振幅(Current amplitude)*脈寬（Pulse width）的換算公式[12]，采用廠家提供的電量換算公式，我們將兩組患者ECAP閾值換算成刺激電量進(jìn)行比較，兩組患者的閾值處刺激電量的均值見(jiàn)表2（圖1），3，12，21號(hào)電極ECAP閾值處刺激電量在CND組與對(duì)照組間均存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表3），即CND組ECAP閾值處刺激電量明顯高于對(duì)照組；

圖1 CND組與對(duì)照組不同電極ECAP閾值處刺激電量比較Fig.1 Comparison of stimulation power at different electrode ECAP thresholds between CND group and control group

2.3 對(duì)照組與CND組組內(nèi)不同電極ECAP閾值處刺激電量比較

兩組患者組內(nèi)三個(gè)電極引出ECAP閾值所需的刺激電量比較發(fā)現(xiàn)：CND組三個(gè)電極引出ECAP閾值所需的刺激電量差異明顯(P＜0.05)，且21號(hào)電極刺激電量高于12號(hào)電極刺激電量，12號(hào)電極刺激電量高于3號(hào)電極刺激電量；而對(duì)照組三個(gè)電極之間差異不明顯（P＞0.05）（表4），即對(duì)照組高頻，中頻，低頻ECAP閾值處刺激電量無(wú)明顯區(qū)別。

2.4 CND組各電極刺激參數(shù)及ECAP波形引出情況

CND組患者用Custom sound EP 4.0測(cè)試聽(tīng)神經(jīng)反應(yīng)時(shí)，通常采用單個(gè)雙向脈沖進(jìn)行刺激，刺激脈寬為37 μs-100 μs，刺激速率為5-15 Hz，在應(yīng)用Custom sound 4.0進(jìn)行編程時(shí)通常采用可引出最多通道神經(jīng)反應(yīng)的最小刺激脈寬，而刺激速率則根據(jù)編碼策略，采用500 Hz或720 Hz。盡管優(yōu)化了刺激參數(shù)，仍然不是所有電極都可以獲得良好的ECAP波形，僅有部分患者的部分電極可以引出良好的ECAP波形（表5）。CND組內(nèi)各個(gè)電極在最優(yōu)化刺激參數(shù)下（即不同刺激電量下）ECAP引出率亦不相同，3號(hào)電極引出率100%（11/11）,6、9號(hào)電極ECAP引出率72.7%（8/11），12、15、18號(hào)電極ECAP引出率45.4%（5/11），21號(hào)電極ECAP引出率27.2%（3/11），低頻區(qū)域ECAP引出率最低，高頻區(qū)域ECAP引出率最高(圖2)。

表3 CND組與對(duì)照組21、12、3號(hào)電極ECAP閾值刺激電量比較（xi s）Table 3 Comparison of ECAP threshold stimulation power between CND group and control group at 21,12 and 3 electrodes

圖2 CND組在不同刺激電量下各個(gè)電極ECAP的引出情況Fig.2 ECAP extraction of each electrode in CND group under different stimulation power

3 討論

CND可以作為孤立癥狀發(fā)生[2，13]或與內(nèi)耳畸形組合[2，14，15-17]。聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育不良的患者人工耳蝸植入術(shù)后言語(yǔ)發(fā)育效果明顯比只有內(nèi)耳畸形的患者要差，但是個(gè)體差異又很明顯[15]，而造成差異的神經(jīng)生理機(jī)制尚未明了。神經(jīng)反應(yīng)遙測(cè)(NRT)是一種能夠記錄人工耳蝸植入患者蝸內(nèi)電極誘發(fā)聽(tīng)神經(jīng)產(chǎn)生復(fù)合動(dòng)作電位(ECAP)的神經(jīng)反應(yīng)遙測(cè)技術(shù)。人工耳蝸植入術(shù)中通過(guò)監(jiān)測(cè)ECAP，了解植入電極與聽(tīng)神經(jīng)末梢的偶合程度，能快速、準(zhǔn)確地判斷人工耳蝸裝置的完好性和聽(tīng)神經(jīng)的功能[18]，為我們研究聽(tīng)神經(jīng)的功能提供了良好的工具。

ECAP表示由一組電激活A(yù)N纖維產(chǎn)生的同步響應(yīng)，其振幅主要取決于電刺激激活的AN纖維的數(shù)量和每個(gè)激活的神經(jīng)元的放電速率[19]。本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CND患者低頻、中頻、高頻引出ECAP閾值所需要的刺激電量均明顯高于對(duì)照組患者，這就提示CND患者比AN正常的患者需要更高的電量來(lái)刺激聽(tīng)神經(jīng)產(chǎn)生反應(yīng)，從而說(shuō)明CND患者的AN數(shù)量少或者神經(jīng)元的反應(yīng)性低，這與Buchman等[15]的研究結(jié)果相同。而在Han等[20]的研究中發(fā)現(xiàn)，蝸管直徑＜1.5mm的患者NRT閾值明顯高于直徑＞1.5mm的患者，并且發(fā)現(xiàn)直徑＜1.5mm患者NRT閾值在1號(hào)，22號(hào)電極明顯高于直徑＞1.5mm的患者，而11號(hào)電極處兩組患者沒(méi)有明顯差別，與本實(shí)驗(yàn)稍有不同。這可能與兩個(gè)研究中所比較的參數(shù)不一樣有關(guān)系，在Han的研究中，直接比較的NRT閾值，即電流的振幅，本研究中則是比較的獲得閾值時(shí)應(yīng)用的刺激電量。眾所周知，影響刺激電流強(qiáng)度的因素有兩個(gè)，一個(gè)是刺激電流的振幅；一個(gè)是刺激電流的脈寬[21]。CND患者由于殘存的AN較少，AN的同步性差，需要的刺激電量較高，而刺激電流的振幅由于受到電壓容順和電極阻抗的影響，不能無(wú)限制的增長(zhǎng)，當(dāng)超出容順后，只能通過(guò)增加脈寬的方式來(lái)增加刺激電量。因此，本研究中根據(jù)CND患者的AN反應(yīng)特點(diǎn)，其脈寬通常在37 μs-100 μs之間，以保證患者得到足夠的刺激電量。這樣通過(guò)換算出來(lái)的刺激電量作為變量有別于閾值作為變量，結(jié)果亦有所不同。

表4 兩組組內(nèi)21、12、3號(hào)電極ECAP閾值刺激電量比較Table 4 Comparison of ECAP threshold stimulation power of 21,12,and 3 electrodes in the two groups

表5 CND組患者刺激參數(shù)設(shè)置和各電極ECAP引出情況Table 5 Stimulation parameters setting of patients in the CND group and ECAP extraction of each electrode

除了發(fā)現(xiàn)CND組刺激電量整體較對(duì)照組高以外，我們還發(fā)現(xiàn)CND組低頻（21號(hào)電極）閾值處刺激電量高于中頻（12號(hào)電極），中頻（12號(hào)電極）高于高頻（3號(hào)電極），這與本研究中發(fā)現(xiàn)CND患者不同部位電極ECAP引出率也存在著高頻區(qū)引出率高，低頻區(qū)引出率低的現(xiàn)象相一致。本文中11個(gè)CND患者各電極的eCAP引出率發(fā)現(xiàn)，在耳蝸底轉(zhuǎn)最高（3號(hào)電極，引出率為100%），在耳蝸?lái)斵D(zhuǎn)最低（21號(hào)電極，引出率為27.2%）。這與HE等[22]的研究相符，隨著刺激部位從耳蝸的底轉(zhuǎn)移動(dòng)到頂轉(zhuǎn)，CND患者可以測(cè)量到的ECAP逐漸減少，即AN的數(shù)量從耳蝸底轉(zhuǎn)到耳蝸?lái)斵D(zhuǎn)逐漸減少。Miller等[19]也曾提出ECAP的存在取決于由電刺激激活的足夠數(shù)量的AN纖維。以上證據(jù)均證明低頻區(qū)域受電刺激激活的AN數(shù)量少，而高頻區(qū)域殘存的AN數(shù)量相對(duì)較多。從內(nèi)耳發(fā)育的解剖學(xué)基礎(chǔ)上可以對(duì)此現(xiàn)象進(jìn)行解釋，對(duì)于同時(shí)發(fā)生內(nèi)耳畸形的患者，CND可能是由胚胎發(fā)生期間內(nèi)耳發(fā)育停滯引起的，導(dǎo)致耳蝸神經(jīng)部分或完全不發(fā)育[23]，對(duì)于具有正常內(nèi)聽(tīng)道和迷路結(jié)構(gòu)的患者，CND可能由耳蝸骨化完成后的耳蝸神經(jīng)變性引起[3]，由于耳蝸管的基底轉(zhuǎn)首先發(fā)育，隨后是中轉(zhuǎn)和頂轉(zhuǎn)，而AN的發(fā)育取決于耳蝸管中毛細(xì)胞分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[24]，因此CND患者AN的數(shù)量從耳蝸底轉(zhuǎn)到耳蝸?lái)斵D(zhuǎn)逐漸減少。

值得一提的是，在本研究中，測(cè)試CND患者ECAP閾值時(shí)，除了采用較大的脈寬，同時(shí)也采用了較低的刺激速率5-15 Hz，根據(jù)患者的聽(tīng)神經(jīng)功能的反應(yīng)，在程序中采用720或500刺激速率。Wolfe[21]在他的書中提到，較快的刺激速率不適合老年人、CND患者、聽(tīng)神經(jīng)病患者和耳聾時(shí)間超過(guò)30年的患者。Pelosi[25]和Peterson[26]也分別在他們的研究中提到以上患者適合采用較慢的刺激速率。Buchman[15]，Teagle[27]表明CND患者通常需要緩慢的刺激率以從其CI獲益，但具體電生理學(xué)機(jī)制仍不清楚。在HE[22]的研究中，首次在CI患者身上發(fā)現(xiàn)CND患者的ANs的絕對(duì)不應(yīng)期比正常耳蝸兒童AN絕對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)，而絕對(duì)不應(yīng)期的延長(zhǎng)與聽(tīng)神經(jīng)纖維數(shù)量減少和功能降低有關(guān)[28]，部分地解釋了在CND患者中使用慢刺激速率的觀點(diǎn)。在本研究中，CND患者亦采取了低的刺激速率來(lái)獲得各個(gè)電極的ECAP閾值，刺激速率5-15 Hz，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常規(guī)刺激速率80 Hz，但即便是采取了降低刺激速率和加大脈寬等參數(shù)，CND患者的ECAP引出率仍比聽(tīng)神經(jīng)功能正常者低。

本實(shí)驗(yàn)也存在不足，實(shí)驗(yàn)中CND患者通過(guò)Coustom sound EP軟件中單脈沖、低刺激速率（5-15 Hz）來(lái)測(cè)量聽(tīng)神經(jīng)反應(yīng)，而編程時(shí)語(yǔ)言編碼策略中常常是采用500-1200 Hz的脈沖串來(lái)進(jìn)行編碼刺激，二者之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系尚不明確，仍然需要進(jìn)一步采用脈沖串刺激來(lái)研究聽(tīng)神經(jīng)的功能；另外，變換刺激參數(shù)進(jìn)行調(diào)機(jī)后，CND患者的言語(yǔ)識(shí)別率是否有明顯的提高仍需進(jìn)一步跟蹤研究。

4 結(jié)論

CND患者與聽(tīng)神經(jīng)發(fā)育正常的患者相比，需要采用較高的刺激電量才能引起聽(tīng)神經(jīng)的反應(yīng)；CND患者低頻區(qū)域聽(tīng)神經(jīng)的功能明顯低于高頻區(qū)域，低頻區(qū)域需要比高頻區(qū)域更高的刺激電量；CND患者在調(diào)試編程時(shí)需要采用較低的刺激速率及較大的脈寬。