覃 露， 周 霞， 孔清松， 張 瀟， 鄭金甌

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)是最常見的一種局灶性癲癇，占難治性癲癇的半數(shù)以上,其發(fā)病率占所有癲癇的三分之一。TLE患者存在不同程度執(zhí)行、記憶、語言等功能障礙[1]。TLE患者執(zhí)行功能損害與尾狀核的破壞導(dǎo)致額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)受損有關(guān)[2]。傳統(tǒng)的功能連接技術(shù)基于功能連接時間靜態(tài)的假設(shè)反映大腦某一時刻的功能活動[3]，而功能磁共振數(shù)據(jù)采集一般需5～10 min，在掃描時間內(nèi)腦功能連接是時間依賴和動態(tài)變化的，并且與持續(xù)的節(jié)律活動相關(guān)[4]。因此，我們可以用動態(tài)功能連接(dFC)表示大腦功能活動的狀態(tài)變化過程。目前dFC在很多疾病的研究中得到了廣泛的應(yīng)用，如特發(fā)性廣泛性癲癇、重度抑郁障礙、精神分裂癥等疾病。本研究聯(lián)合應(yīng)用rsFC及dFC技術(shù)，綜合分析TLE患者尾狀核與全腦的功能連接變化，并探討這些改變與執(zhí)行功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或住院的TLE的患者20例，年齡21～45歲。TLE入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床發(fā)作癥狀提示發(fā)作起源于顳葉；(2)影像學(xué)顯示存在顳葉病灶、海馬硬化或萎縮，其他部位未見異常；(3)發(fā)作期或發(fā)作間期EEG癇性病灶位于顳葉；(4)簡易智能量表(MMSE)評分均大于24分；(5)患者均為右利手。除外合并可能影響智能的神經(jīng)、精神疾病及其他全身性進(jìn)行性疾病患者。同時收集20例年齡、性別、受教育程度匹配的健康志愿者作為對照組。本研究經(jīng)過廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有被試入組前均被詳細(xì)告知并取得其知情同意。

1.2 注意網(wǎng)絡(luò)測試 應(yīng)用注意網(wǎng)絡(luò)測試(attention network test，ANT)對執(zhí)行功能進(jìn)行評估。被試者坐于電腦前，眼睛距屏幕約60 cm，屏幕中心處有一個“+”為注視點(diǎn)，刺激信號可以是干擾星號“*”分4種:沒有出現(xiàn)、在中心點(diǎn)出現(xiàn)、在中心點(diǎn)上下同時出現(xiàn)(雙重暗示)、在中心點(diǎn)上下分別出現(xiàn)(空間暗示)；也可是靶子“→”有2種:方向一致的5個箭頭(中間一個為靶子)、方向不一致的5個箭頭(中間一個箭頭與其他4個箭頭方向相反)。 要求被試手指置于反應(yīng)鍵上，正確并迅速判斷靶子的朝向，電腦記錄被試的反應(yīng)正誤和時間。測試開始前詳細(xì)告知被試操作流程及注意事項。整個實(shí)驗耗時約25 min。執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值=雙朝向目標(biāo)反應(yīng)時間-朝向一致目標(biāo)反應(yīng)時間。

1.3 數(shù)據(jù)采集 采用荷蘭Philips公司Achieva 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀。囑被試閉眼、放松，保持全身靜止不動。rs-fMRI掃描：將軸位T2結(jié)構(gòu)像作為定位像，平面回波成像(EPI)序列，TR=2000 ms、TE=30 ms，共31層；視野(FOV)=220 mm×220 mm、層厚=5 mm、層距=1 mm、翻轉(zhuǎn)角=90°，共180個時間點(diǎn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 圖像預(yù)處理 采用包括基于Matlab 2013b平臺的DPABI軟件對轉(zhuǎn)換格式后的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：剔除前10個時間點(diǎn)、時間校正、頭動校正(剔除頭動>2.5 mm，轉(zhuǎn)動>2.5°的數(shù)據(jù))、空間標(biāo)準(zhǔn)化、高斯平滑(半寬半高6 mm)、去線性漂移、低頻濾波(0.01～0.08 Hz)處理及回歸協(xié)變量。

1.4.2 ROI選取及功能連接分析 采用WFU-PickAtlas軟件基于ALL模板自動提取雙側(cè)尾狀核為ROI。采用REST軟件，分別以雙側(cè)尾狀核為感興趣區(qū)與全腦行靜息態(tài)功能連接分析，獲得zFC數(shù)據(jù)。采用dynamicBC軟件，選用靈活的最小二乘方法分析雙側(cè)尾狀核與全腦的動態(tài)功能連接，F(xiàn)ixed選擇80。對于所有時間點(diǎn)的功能連接系數(shù)，以方差表示隨時間變化的功能連接強(qiáng)度。dFC方差表示連接切換的頻率，該數(shù)值越大，表示連接切換強(qiáng)度越頻繁。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料 TLE患者組和對照組在性別、年齡、受教育年限方面均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 行為學(xué)測試結(jié)果 在注意網(wǎng)絡(luò)測試中，與對照組相比，TLE患者組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值增大，執(zhí)行功能損害，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

2.3 rsFC及dFC結(jié)果

2.3.1 rsFC差異腦區(qū)結(jié)果 與對照組相比，TLE患者組左側(cè)尾狀核與左側(cè)小腦后葉rsFC減弱(P<0.01，Alphasim校正，體素值>232)；右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉rsFC增強(qiáng)(P<0.01，Alphasim校正，體素值>233)(見表2、圖1)。

2.3.2 dFC差異腦區(qū)結(jié)果 與對照組相比，TLE患者組左側(cè)尾狀核與右側(cè)前扣帶回dFC方差減小(P<0.01，Alphasim校正，體素值>100)，右側(cè)尾狀核與右側(cè)中央后回dFC方差增大(P<0.01，Alphasim校正，體素值>109)(見表3、圖2)。

2.4 相關(guān)性分析結(jié)果 提取TLE患者組較對照組差異腦區(qū)的rsFC及dFC值分別與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值行Pearson相關(guān)分析。僅發(fā)現(xiàn)TLE患者右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率呈正相關(guān)(r=0.604,P=0.005)(見圖3)。

表1 TLE患者組與對照組人口學(xué)資料與行為學(xué)結(jié)果

*：卡方檢驗；獨(dú)立樣本t檢驗,#P<0.05有統(tǒng)計學(xué)差異，TLE患者組和對照組比較在性別、年齡、受教育年限方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，在執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率方面有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)

表2 rsFC差異腦區(qū)

注：MNI為蒙特利爾神經(jīng)研究所人腦坐標(biāo)；X、Y、Z為MNI坐標(biāo)軸(mm)

表3 dFC差異腦區(qū)

圖1 TLE患者組與對照組比較rsFC的差異腦區(qū)。暖色：TLE患者組較對照組rsFC增強(qiáng)的腦區(qū);冷色：TLE患者組較對照組rsFC減弱的腦區(qū)。注：MNI為蒙特利爾神經(jīng)研究所人腦坐標(biāo)；X、Y、Z為MNI坐標(biāo)軸(mm)

圖2 TLE患者組與對照組比較dFC的差異腦區(qū)。暖色：TLE患者組較對照組dFC方差增大的腦區(qū);冷色：TLE患者組較對照組dFC方差減小的腦區(qū)

圖3 TLE患者右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉rsFC值與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值呈正相關(guān)

3 討 論

靜息態(tài)功能連接多基于功能連接時間靜態(tài)的假設(shè)反映大腦某一時刻的功能活動，是研究生理和疾病狀態(tài)下腦功能活動常用的分析方法，在很多疾病的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。最近的研究表明功能連接是在時間的維度上自發(fā)波動的，波動的連接性可以反映在整個圖像采集過程中大腦意識處理的各種形式，如被動思維、主動活動、記憶形成或注意和覺醒的變化等。而相對于靜息態(tài)FC，動態(tài)FC可以利用自發(fā)波動包含的豐富信息宏觀的反映認(rèn)知及行為變化的神經(jīng)活動，具有動態(tài)評估腦網(wǎng)絡(luò)之間功能活動的優(yōu)點(diǎn)[5]，有望更好的揭示在整個數(shù)據(jù)采集過程中的腦功能活動的變化。動態(tài)FC技術(shù)對噪聲特別敏感，如掃描儀漂移、頭部運(yùn)動和心跳、呼吸等生理噪音[6]，在預(yù)處理過程中減少所有已知噪聲對fMRI時間序列的影響是至關(guān)重要的。因此聯(lián)合應(yīng)用rsFC及dFC技術(shù)，有利于更全面的評估腦功能活動的變化。

顳葉癲癇患者存在注意功能損害，注意功能由警覺、定向及執(zhí)行功能 3個成分組成,其中執(zhí)行功能損害最為常見[7]。在本研究中,TLE患者組的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值較對照組顯著降低(P<0.05),表明TLE患者存在執(zhí)行功能損害。尾狀核作為額葉紋狀體回路的一部分，與執(zhí)行功能顯著相關(guān)[8]。Reyes等[2]發(fā)現(xiàn)TLE患者的執(zhí)行功能損害與額葉-尾狀核系統(tǒng)的破壞有關(guān)。此外，在AD、ADHD、ASD等疾病的研究中也發(fā)現(xiàn)了執(zhí)行功能損害與尾狀核的病變相關(guān)。尚未有關(guān)于TLE患者尾狀核的靜息態(tài)及動態(tài)功能連接與執(zhí)行功能關(guān)系的研究，因此本研究聯(lián)合應(yīng)用靜息態(tài)及動態(tài)功能連接技術(shù)對顳葉癲癇患者的雙側(cè)尾狀核進(jìn)行了初步的研究。

本文研究表明，TLE患者較對照組左側(cè)尾狀核與左小腦后葉rsFC減弱；與右側(cè)前扣帶回dFC方差較小。這可能與TLE反復(fù)癇樣放電在影響顳葉功能的同時，亦可通過腦區(qū)間的纖維束向顳葉外擴(kuò)散，導(dǎo)致顳葉外相應(yīng)腦網(wǎng)絡(luò)的損害有關(guān)。Shirer等[9]對注意網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)主要分布于前額葉、額葉、頂葉、扣帶回、小腦。小腦不僅參與運(yùn)動及平衡功能，且同樣涉及語言和執(zhí)行功能等，其中小腦后葉主要與記憶和執(zhí)行功能有關(guān)[10]。在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)注意功能損害與小腦的rsFC下降有關(guān)[11]。且在容積磁共振研究小腦體積的分析中也表明TLE患者的執(zhí)行功能障礙與小腦體積減少相關(guān)[12]。此外，一項關(guān)于網(wǎng)絡(luò)成癮患者執(zhí)行功能損害的fMRI研究表明，其執(zhí)行功能損害與前額葉、前扣帶回的rsFC下降有關(guān)[13]。前扣帶回調(diào)節(jié)包括語言、執(zhí)行、注意等在內(nèi)的多種功能，扣帶回皮質(zhì)的萎縮和功能障礙與TLE患者的注意功能損害密切相關(guān)[14]。與本研究中左側(cè)尾狀核與左小腦后葉、右側(cè)前扣帶回功能連接降低的觀點(diǎn)一致，表明TLE患者存在執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)的損害。在我們的研究中，TLE的病灶既有左側(cè)也有右側(cè)，然而我們并未發(fā)現(xiàn)與右側(cè)尾狀核功能連接降低的腦區(qū)，關(guān)于這種改變的原因尚未清楚，有待于進(jìn)一步的研究。

大腦作為一個功能連接的整體，當(dāng)某種功能受損時，短期內(nèi)可通過增強(qiáng)其他腦區(qū)的激活來實(shí)現(xiàn)代償。本研究中TLE患者的右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉rsFC增強(qiáng)，與右側(cè)中央后回dFC方差增大。且右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉的靜息態(tài)功能連接強(qiáng)度與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率呈顯著的正相關(guān)，即rsFC值越高，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值越大，執(zhí)行功能損害越明顯，提示右側(cè)額葉在TLE患者的執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)中具有一定的作用。我們前期的任務(wù)體現(xiàn)fMRI研究也支持右側(cè)額葉與執(zhí)行功能有關(guān)系，此外我們前期研究還發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能腦區(qū)為右偏側(cè)的激活模式[15]。Krmpotich[16]等的研究結(jié)果也證實(shí)執(zhí)行功能中關(guān)鍵的執(zhí)行過程落在右側(cè)半球。既往運(yùn)用獨(dú)立成分分析方法對注意網(wǎng)絡(luò)的研究表明右側(cè)顳葉癲癇患者注意網(wǎng)絡(luò)受損時，伴有右側(cè)額葉、背外側(cè)額上回的功能連接增加，考慮與注意網(wǎng)絡(luò)受損后的代償作用相關(guān)。本研究中右側(cè)尾狀核與右側(cè)額葉、右側(cè)中央后回的功能連接增強(qiáng)，考慮與執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)受損后的代償作用有關(guān)。綜上，右側(cè)額葉在執(zhí)行功能網(wǎng)絡(luò)中具有一定的作用，TLE患者執(zhí)行功能損害后部分腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)發(fā)揮代償作用，且以右側(cè)代償為主。

本研究尚具有一定的局限性，本研究樣本量較小，可能會對結(jié)果的穩(wěn)定性造成影響，今后需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。既往研究表明TLE患者存在尾狀核體積萎縮，但本研究尚未探討尾狀核結(jié)構(gòu)改變與功能連接的關(guān)系。總之本研究聯(lián)合應(yīng)用靜息態(tài)及動態(tài)功能連接技術(shù)，表明TLE 患者尾狀核的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)完整性受到破壞，其網(wǎng)絡(luò)內(nèi)存在代償重構(gòu)機(jī)制，闡明了尾狀核與執(zhí)行功能損害的關(guān)系，為進(jìn)一步揭示TLE患者執(zhí)行功能損害提供了基礎(chǔ)和依據(jù)。