結(jié)直腸癌是一種具有復(fù)雜的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)變化的異質(zhì)性疾?。?］。在當(dāng)前提倡“精準(zhǔn)醫(yī)療”的時(shí)代，結(jié)直腸癌的研究主要集中于發(fā)掘癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中遺傳和分子生物學(xué)方面的機(jī)制，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、有效的治療。由于不同原發(fā)部位的結(jié)直腸癌在臨床表現(xiàn)和分子機(jī)制等方面均存在不同程度的差異，一些研究已經(jīng)將左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌視為不同的腫瘤。在胚胎起源方面，左半結(jié)腸癌起源于胚胎后腸，右半結(jié)腸癌起源于胚胎中腸［2］。在臨床中，因?yàn)闊o法明確橫結(jié)腸遠(yuǎn)端1/3的胚胎分界線，所以大多使用脾曲作為劃分左半結(jié)腸和右半結(jié)腸的標(biāo)志。左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌主要在以下幾個(gè)方面存在顯著差異：1）臨床表現(xiàn)：右半結(jié)腸癌患者更易發(fā)生缺鐵性貧血，而便血和排便習(xí)慣的改變更常見于左半結(jié)腸癌。2）分子特征：右半結(jié)腸癌與錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)程度，KRAS和BRAF的突變相關(guān)；而左半結(jié)腸癌與染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability，CIN），p53、NRAS的突變相關(guān)［3］。不同的分子生物學(xué)特征會(huì)導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)及預(yù)后。腫瘤原發(fā)部位的差異對(duì)術(shù)后輔助化療、姑息化療、靶向治療的效果也存在影響［4］。本文就原發(fā)部位不同的結(jié)直腸癌分子特征差異、臨床預(yù)后以及相應(yīng)腸道菌群的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 解剖與胚胎來源

結(jié)腸的胚胎主要來源于內(nèi)胚層腸管，隨著胚胎發(fā)育分化成前腸，后腸和經(jīng)卵黃管通向卵黃囊的中腸［5］。中腸形成遠(yuǎn)端十二指腸、空腸、回腸、盲腸、升結(jié)腸和橫結(jié)腸的近端2/3。后腸形成橫結(jié)腸的遠(yuǎn)端1/3，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸以及肛門直腸管的上2/3。由于左半結(jié)腸和右半結(jié)腸來自不同的胚胎起源，在解剖學(xué)上，右半結(jié)腸由腸系膜上動(dòng)脈提供血液供應(yīng)。左半結(jié)腸由腸系膜下動(dòng)脈提供血液供應(yīng)。在這兩個(gè)主要供血來源之間，存在1個(gè)標(biāo)志性區(qū)域，該區(qū)域位于脾曲的近端，結(jié)腸中動(dòng)脈左分支的分支血管與左半結(jié)腸動(dòng)脈的分支血管吻合，該區(qū)域?yàn)榕咛ブ心c和后腸的分界。結(jié)腸的靜脈回流主要跟隨相應(yīng)提供血液供應(yīng)的動(dòng)脈，腸系膜上靜脈和腸系膜下靜脈分別回流結(jié)腸的右半部分和左半部分的血液。不同胚胎來源可能是左右半結(jié)腸發(fā)生癌變后的不同表現(xiàn)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

2 流行病學(xué)與臨床表現(xiàn)

據(jù)中國流行病譜顯示［6］，城市地區(qū)男性結(jié)腸癌發(fā)病率為9.74～16.71/10萬，死亡率為4.13～9.51/10萬；女性發(fā)病率為8.49～13.99/10萬，死亡率為3.16～6.89/10萬。農(nóng)村地區(qū)男性發(fā)病率為3.86～12.66/10萬，死亡率為2.04～8.21/10萬；女性發(fā)病率為4.34～9.98/10萬，死亡率為0.95～4.68/10萬。從全球范圍看，左半結(jié)腸癌的發(fā)病率高于右半結(jié)腸癌，而且左半結(jié)腸癌中男性的發(fā)病率較女性高，但右半結(jié)腸癌中女性的發(fā)病率較男性高。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)報(bào)告的最新數(shù)據(jù)指出，2009年至2013年美國右半結(jié)腸癌（41%）的比例高于左半結(jié)腸癌（22%）。在美國，右半結(jié)腸癌的發(fā)病率女性大于男性，這種趨勢(shì)隨年齡增長(zhǎng)而增加。例如，年齡≥80歲的女性結(jié)直腸癌患者，57%的腫瘤位于右半結(jié)腸，而在年齡≤50歲的男性結(jié)直腸癌患者中僅有26%腫瘤位于右半結(jié)腸。在≤50歲的結(jié)直腸癌患者中，腫瘤最常見于直腸［7］。此外，種族因素也會(huì)對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生部位產(chǎn)生影響，黑人相對(duì)于白人更易患右半結(jié)腸癌，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=1.23［8］。在歐洲，女性患右半結(jié)腸癌的發(fā)病率較男性高27%，RR=1.27。并且右半結(jié)腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，于1994年至1997年和2010年至2012年期間，男性右半結(jié)腸癌的發(fā)病率從27%增加至32%，女性從35%增加至41%［9］。根據(jù)國家地區(qū)和性別，亞洲國家的結(jié)直腸癌發(fā)病率也存在一定差異。在亞洲，以色列的猶太民族男性和日本的男性患者中右半結(jié)腸癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（age standardized rate，ASR）最高。對(duì)于左半結(jié)腸癌，日本男性ASR最高?？傮w而言，在亞洲范圍內(nèi)，日本人和以色列人的結(jié)腸癌的發(fā)病率最高，而以色列人和中國人直腸癌發(fā)病率相對(duì)較低［10］。

在臨床表現(xiàn)方面，左半結(jié)腸癌的臨床癥狀主要為排便習(xí)慣改變、便血、腹痛以及腸梗阻等，貧血消耗癥狀較少見。確診時(shí)患者臨床分期一般較早，大體病理標(biāo)本多為腫塊型，腺癌比例較高，分化程度相對(duì)較高，肝臟、肺臟轉(zhuǎn)移較為多見。右半結(jié)腸癌發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)以貧血等全身消耗性癥狀為主，確診時(shí)間偏晚，大體病理標(biāo)本多為浸潤型或潰瘍型，黏液成分較多，分化程度多為中低分化，預(yù)后較差，淋巴結(jié)與腹膜轉(zhuǎn)移較肝臟、肺臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較多。

3 結(jié)腸癌的腸道菌群特點(diǎn)和環(huán)境影響因素

結(jié)直腸癌是一種由多因素導(dǎo)致的疾病，主要包括遺傳、環(huán)境、生活方式和腸道菌群的變化等因素。近年有研究表明［11］結(jié)腸內(nèi)腸道菌群影響結(jié)直腸癌的發(fā)生，而且左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌之間腸道菌群的組成變化也存在差異。腸道菌群是由各種細(xì)菌組成的群落，其定殖在人體的皮膚表面、口腔、陰道的黏膜以及胃腸道等空腔臟器中，其中結(jié)腸擁有最復(fù)雜的腸道菌群系統(tǒng)，所包含的細(xì)菌種類大于400種，數(shù)量約為1012［12］。腸道菌群的組成受許多因素影響，如抗生素能顯著降低腸道菌群的多樣性，酒精也會(huì)改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，飲食模式也是腸道菌群形成的重要影響因素［13］。結(jié)直腸癌患者與健康人在腸道菌群方面存在差異，這可能與其黏膜基因表達(dá)的差異有關(guān)。某些與結(jié)腸癌相關(guān)的菌群與腸道黏膜促炎基因的表達(dá)相關(guān)，最終可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生［11］。

不同原發(fā)部位的結(jié)直腸癌，腸道菌群的組成也存在顯著性差異，見圖1［11，14］。有研究表明［15］，自左半結(jié)腸至直腸，腸道菌群的豐度呈逐漸增加趨勢(shì)。與左半結(jié)腸癌相比，右半結(jié)腸癌中普雷沃菌屬（Prevotella）、Pyramidobacterium、月形單胞菌屬（Selenomonas）和消化鏈球菌（Peptostreptococcus）具有相對(duì)較高的豐度。相反，梭菌屬（Fusobacterium）、大腸埃希菌屬（Escherichia）/志賀菌屬（Shigella）和纖毛菌屬（Leptotrichia）在左半結(jié)腸癌中具有相對(duì)較高的豐度。與左半結(jié)腸癌相比，在右半結(jié)腸癌患者的結(jié)腸黏膜活檢中檢測(cè)到的大腸埃希桿菌B2明顯高于左半結(jié)腸癌患者［14］；與右半結(jié)腸癌患者相比，左半結(jié)腸癌患者發(fā)生幽門螺桿感染的風(fēng)險(xiǎn)更高［16］。細(xì)菌膜是一種微生物群落的聚集體，被聚合物基質(zhì)包裹，并通過聚合物基質(zhì)粘附于結(jié)腸上皮從而使腸道菌群與結(jié)腸黏膜產(chǎn)生相互作用［17］。細(xì)菌膜與E-鈣粘蛋白降低、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）增加、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化、轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）轉(zhuǎn)錄以及上皮細(xì)胞增殖相關(guān)。在右半結(jié)腸癌中89%存在侵入性細(xì)菌膜，但僅在12%的左半結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)侵入性細(xì)菌膜，其中的的機(jī)制尚不清楚。在健康人群中，大約15%患者也具有薄的生物膜，這說明細(xì)菌膜不僅發(fā)生在右半結(jié)腸癌中，在正常健康人群中也存在［18］。最近，有研究［19］將結(jié)直腸癌6個(gè)獨(dú)立的分子分類系統(tǒng)統(tǒng)一至1個(gè)共識(shí)系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有4個(gè)不同的分子亞型（tumor consensus molecular subtypes，CMS），左半結(jié)腸癌患者多為CMS1型，右半結(jié)腸癌多為CMS2型。結(jié)直腸癌腸道菌群與CMS也存在相關(guān)性，在CMS1患者中，梭菌屬（Fusobacterium）和擬桿菌屬（Bacteroidetes）具有較高的豐度、厚壁菌屬（Firmicutes）和變形菌（Proteobacteria）的豐度水平較低。CMS2患者富含月形單胞菌屬（Selenomonas）和普雷沃菌屬（Prevotella），而CMS3患者腸道菌群之間幾乎無顯著性差異［19］。此外，Mehta等［20］發(fā)現(xiàn)，以全谷物和膳食纖維為主的飲食習(xí)慣的患者，若腸道菌群中同時(shí)富含具核梭桿菌（Fusobacterium nuclea-tum），其結(jié)直腸癌發(fā)病率低。但如果其腸道菌群中具核梭桿菌含量低，則結(jié)腸癌的發(fā)病率較高，這表明了腸道微生物在調(diào)節(jié)飲食與結(jié)直腸癌之間關(guān)聯(lián)中起一定的作用。

圖1 左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌差異總結(jié)

結(jié)直腸癌與其他環(huán)境影響因素也存在相關(guān)性，如肥胖、糖尿病和以肉類為主的西方膳食模式。有研究表明，以紅肉和加工肉類、精致糖類和谷物攝入為主的西方膳食模式與結(jié)直腸癌密切相關(guān)［21］。近期的一項(xiàng)研究［22］調(diào)查了西方飲食模式和謹(jǐn)慎飲食模式的評(píng)分與腫瘤位置和分子亞型之間的關(guān)系。西方飲食模式會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其在左半結(jié)腸癌更明顯。在結(jié)直腸癌患者中，西方飲食模式與KRAS野生型、BRAF野生型可能存在相關(guān)性，與低CpG島甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）、微衛(wèi)星穩(wěn)定性也存在相關(guān)性。相比之下，謹(jǐn)慎飲食模式會(huì)使結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，但上述情況與腫瘤原發(fā)部位或分子亞型的不同無相關(guān)。

4 分子生物學(xué)特征和治療反應(yīng)及預(yù)后

結(jié)直腸癌的分子生物學(xué)特征，主要包括：染色體不穩(wěn)定性、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）和CpG島甲基化表型［23］。在同一結(jié)直腸癌患者中這些特征可同時(shí)存在，因此結(jié)直腸癌可以具有不同基因型和表型［1］。左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌具有不同的染色體分子特征，右半結(jié)腸癌較左半結(jié)腸癌更易發(fā)生高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）以及CIMP和MLH1的 甲 基 化 ，而 且KRAS、BRAF、TGFbR2、PI3KCA等基因突變發(fā)生率也較左半結(jié)腸癌高。左半結(jié)腸癌更多的表現(xiàn)為染色體不穩(wěn)定性，TP53、APC等基因突變發(fā)生率較右半結(jié)腸癌高，而且左半結(jié)腸癌表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、HER2的陽性表達(dá)率更高，更易發(fā)生EGFR配體過表達(dá)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-1（vascular endothelial growth factor-1，VEGF-1）mRNA的過表達(dá)［2］。

染色體不穩(wěn)定性在左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌中的比例分別為75%和30%［2］。原癌基因和抑癌基因的突變率在右半結(jié)腸癌和左半結(jié)腸癌之間也不相同，右半結(jié)腸癌的突變率要高于左半結(jié)腸癌［24］。有研究表明［23-24］右半結(jié)腸癌的發(fā)生與以下幾方面相關(guān)，包括RAS和PI3KCA途徑突變的增加以及TGFbR2突變和BRAF突變的高表達(dá)。APC、KRAS、SMAD4和TP53基因的突變?cè)谧蟀虢Y(jié)腸癌中比在右半結(jié)腸癌中發(fā)生率高。除了點(diǎn)突變，左半結(jié)腸癌與以下幾方面均存在聯(lián)系，包括受體酪氨酸激酶的潛在靶向擴(kuò)增，例如EGFR配體，表皮調(diào)節(jié)蛋白（epiregulin，EREG）和雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）的過表達(dá)以及EGFR和EGFR-2的擴(kuò)增。左半結(jié)腸癌中VEGF-1表達(dá)程度顯著高于右半結(jié)腸癌。

根據(jù)腫瘤CpG島甲基化的程度可將腫瘤分為3組：CIMP高頻（CIMP-H）、CIMP低頻（CIMP-L）和CIMP陰性（CIMP-negative）。散發(fā)性結(jié)直腸癌中CIMP-H的比例約占20%，且其BRAF突變率和KRAS突變率較高［25］。

從MSI的角度來說，由于MLH1錯(cuò)配修復(fù)基因缺失表達(dá)，CIMP-H的結(jié)直腸癌在MSI-H的腫瘤中表達(dá)較多。這些CIMP-H同時(shí)合并MSI-H的結(jié)直腸癌發(fā)生在右半結(jié)腸癌的幾率更高［23，25］。

基因差異性表達(dá)在一定程度上可以解釋治療效果的差異，因此需要根據(jù)不同腫瘤部位的分子生物學(xué)差異，從而選擇更恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?。有研究表明?6］，從直腸到升結(jié)腸，CIMP-H，MSI-H和BRAF突變的頻率以線性方式增加而不是在脾曲時(shí)突然改變。4種CMS亞型分別代表了獨(dú)特的生物學(xué)特征。CMS1代表高度免疫滲透。CMS2為經(jīng)典信號(hào)通路的上調(diào)，如WNT信號(hào)通路。CMS3代表廣泛的代謝變化。CMS4代表具有標(biāo)志特征的間質(zhì)表型，包括補(bǔ)體激活、基質(zhì)重塑、血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、整合素的上調(diào)和基質(zhì)浸潤［27］。右半結(jié)腸癌主要的分子特征為CMS1，而左半結(jié)腸癌為CMS2［23］。由此可見左右半結(jié)腸癌之間的分子生物學(xué)存在明顯差異，可能正是這種差異導(dǎo)致了結(jié)直腸癌患者對(duì)不同的治療方案反應(yīng)不同，最終導(dǎo)致預(yù)后不同。

在臨床治療過程中，發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)部位不同的結(jié)直腸癌患者預(yù)后存在差異，不同分期的左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌患者預(yù)后也存在差異。有研究表明［28］，Ⅱ期結(jié)腸癌患者中右半結(jié)腸癌患者預(yù)后較好，而Ⅲ期結(jié)腸癌的患者中右半結(jié)腸癌預(yù)后較左半結(jié)腸癌差，這可能與Ⅱ期右半結(jié)腸癌中MSI-H的表達(dá)有關(guān)，因?yàn)镸SI-H表達(dá)提示患者預(yù)后較好。此外，Sinicrope等［29］進(jìn)行輔助化療的前瞻性臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明Ⅲ期右半結(jié)腸癌患者的無病生存期較左半結(jié)腸癌短。腫瘤原發(fā)部位的不同會(huì)影響輔助治療的效果以及Ⅳ期結(jié)直腸癌的姑息化療或靶向治療的療效。基于EGFR及其配體在左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌之間的差異表達(dá)以及兩者KRAS突變率的不同，已有研究報(bào)道左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌患者對(duì)EGFR和VEGF抑制劑治療臨床效果。來自CALGB/SWOG 80405的數(shù)據(jù)表明，左半結(jié)腸癌KRAS野生型患者應(yīng)用一線化療（FOLFOX或FOLFIRI）加西妥昔單抗治療的總生存期明顯長(zhǎng)于接受一線化療加貝伐珠單抗。而右半結(jié)腸癌患者的各個(gè)治療組之間無顯著性差異［30］。這表明原發(fā)腫瘤部位與KRAS基因突變型共同作用影響患者的生存預(yù)后，KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者中左半結(jié)腸癌患者預(yù)后顯著優(yōu)于右半結(jié)腸癌患者。另有研究表明應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合全身化療降低左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌患者的死亡率，但西妥昔單抗聯(lián)合全身化療僅在左半結(jié)腸癌患者中有效［31］。此外，一項(xiàng)薈萃分析表明，KRAS野生型的左半結(jié)腸癌患者在接受抗EGFR治療聯(lián)合全身化療獲得的生存獲益顯著優(yōu)于抗VEGFR治療聯(lián)合全身化療（HR=0.71，95%CI：0.58～0.85；P=0.000 3）［4］。

在免疫治療方面，MSI-H型腫瘤主要發(fā)生于右半結(jié)腸癌中，這些腫瘤具有高度激活的免疫淋巴細(xì)胞微環(huán)境，盡管這些腫瘤細(xì)胞具有活躍的免疫原性，但卻無法做免疫系統(tǒng)清除。這個(gè)過程中免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮一定的作用，其主要包括：程序性凋亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）、程序性凋亡蛋白配體1（programmed death ligand 1，PDL1）和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4），這些調(diào)節(jié)因子在腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織中均有表達(dá)。PD-1、PD-L1和CTLA-4通過抑制T細(xì)胞激活對(duì)抗機(jī)體免疫系統(tǒng)。在正常情況下，免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)因子對(duì)自身免疫至關(guān)重要，但腫瘤細(xì)胞憑借這些調(diào)節(jié)因子實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫應(yīng)答［32］。通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷PD-1及其配體PD-L1之間的相互作用可以對(duì)腫瘤起到殺傷作用［33］，其已被證明在多種腫瘤的臨床治療中發(fā)揮一定功效，尤其是在MSI-H結(jié)腸直腸癌中。而MSI-H型腫瘤在右半結(jié)腸癌中多見，故右半結(jié)腸癌對(duì)抗PD-1及抗PD-L1的療效可能較左半結(jié)腸癌好。同時(shí)PD-1和PD-L1對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)后也有一定提示意義，有研究表明［34］，腫瘤特異性表達(dá)PD-L1在左右半結(jié)腸癌中無法提示預(yù)后，免疫細(xì)胞特異性表達(dá)PD-1與右側(cè)結(jié)腸癌的總生存期延長(zhǎng)相關(guān)，而與左半結(jié)腸癌無關(guān)。綜上所述，免疫治療適用于對(duì)化療效果較差，以及失去手術(shù)切除可能和已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MSI-H型結(jié)直腸癌。

5 結(jié)語

原發(fā)部位不同的結(jié)直腸癌具有不同的臨床預(yù)后，其機(jī)制尚不清楚。本文綜述了不同部位的結(jié)直腸癌，在流行病學(xué)、分子生物學(xué)特征、腸道菌群等方面的差異，但仍有一些問題尚不明確，如在臨床上以脾曲為界分為左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌，這種劃分方法能否精確表達(dá)腫瘤原發(fā)部位與腫瘤生物學(xué)特征之間的關(guān)系。自盲腸至乙狀結(jié)腸，某些分子特征呈線性變化，而非以脾曲為界，乙狀結(jié)腸-直腸區(qū)域更趨向于一段獨(dú)立的區(qū)域，橫結(jié)腸在右半結(jié)腸中也與其余部分存在一定差異，這些都是目前有待研究的問題。目前，腸道菌群在左右半結(jié)腸癌中的差異已被證實(shí)，但并未明確這種差異與左右半結(jié)腸癌的不同表現(xiàn)是否存在聯(lián)系。進(jìn)一步探索左右半結(jié)腸癌的差異，有助于臨床實(shí)施更精細(xì)化及個(gè)體化的治療。