研究進(jìn)展評述

雞馬立克氏病病毒(MDV)是一種重要的禽類致瘤性皰疹病毒，在雞群中極為常見。該病毒引發(fā)的雞馬立克氏病每年在全世界范圍內(nèi)給養(yǎng)禽業(yè)造成巨大經(jīng)濟(jì)損失，是養(yǎng)禽業(yè)的一個主要威脅。MDV 感染雞后可以引發(fā)嚴(yán)重的腫瘤，同時使感染雞對其他細(xì)菌和病毒的抵抗力降低，造成其他細(xì)菌和病毒繼發(fā)感染。在機(jī)體發(fā)生腫瘤和繼發(fā)感染的作用下，雞群死亡率顯著升高。目前，MDV 感染誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生腫瘤和繼發(fā)感染的機(jī)制仍不清楚。天然免疫是機(jī)體抵抗病毒感染的第一道防線。在感染過程中，宿主細(xì)胞通過表面及胞內(nèi)的模式識別受體識別病原微生物中高度保守的病原相關(guān)分子模式，誘導(dǎo)IFN-β表達(dá)，激活宿主天然免疫反應(yīng)。除Toll 樣受體、RIG-I 樣受體、Nod 樣受體等模式識別受體外，研究者近年來又發(fā)現(xiàn)了一系列DNA 受體。宿主細(xì)胞DNA 受體信號通路在機(jī)體抵抗病毒、細(xì)菌以及抗腫瘤天然免疫中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用。環(huán)磷酸鳥苷- 腺苷合成酶(cGAS)可以識別細(xì)胞內(nèi)的多種DNA，是細(xì)胞內(nèi)最主要的DNA 受體。

2019 年9 月，病原學(xué)專業(yè)期刊《PLOS Pathogens》上的研究論文報道了禽致瘤性皰疹病毒MDV 通過阻斷宿主細(xì)胞cGAS-STING DNA 受體信號通路逃逸天然免疫的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)，在MDV 感染后期，機(jī)體的天然免疫應(yīng)答反應(yīng)受到明顯抑制。通過對MDV 編碼的病毒蛋白進(jìn)行篩選，該研究發(fā)現(xiàn)MDV編碼的主要致瘤蛋白Meq 可以顯著性抑制宿主細(xì)胞DNA 受體介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)。Meq 蛋白通過阻斷DNA 受體信號通路中的重要接頭分子STING 與激酶 TBK1 及轉(zhuǎn)錄因子 IRF7 的相互作用，抑制了STING 對TBK1 和IRF7 的招募，從而阻斷了轉(zhuǎn)錄因子IRF7 的激活，導(dǎo)致IFN-β 和下游抗病毒蛋白的表達(dá)受到抑制。與野生型MDV 相比，缺失Meq 的MDV 可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更高水平的IFN-β。CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)在機(jī)體抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用；而宿主細(xì)胞DNA 受體cGAS 能夠識別腫瘤細(xì)胞DNA，通過接頭分子 STING 誘導(dǎo) IFN-β 產(chǎn)生，促進(jìn) CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)。與Meq 缺失病毒相比，野生型MDV 感染雞體內(nèi)的CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)受到抑制，這可能與Meq 對DNA 受體通路的阻斷作用有關(guān)。最終通過致病性試驗，該研究發(fā)現(xiàn)缺失Meq 的MDV 體內(nèi)致瘤能力喪失。該研究同時發(fā)現(xiàn)，Meq 通過對DNA受體信號通路的阻斷，也能夠抑制機(jī)體對細(xì)菌和其他病毒的天然免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成MDV 感染雞對細(xì)菌和其他病毒抵抗力降低和繼發(fā)感染。

該研究首次報道了MDV 致瘤蛋白Meq 通過拮抗宿主cGAS-STING DNA 受體信號通路介導(dǎo)病毒免疫逃逸的分子機(jī)制。MDV 致瘤蛋白Meq 通過阻斷DNA 受體通路，抑制了機(jī)體對腫瘤和其他細(xì)菌及病毒的天然免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)了MDV 感染雞體內(nèi)腫瘤和繼發(fā)感染的發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)為解析MDV 感染致瘤過程中病毒與宿主的相互作用及研制MDV 新型疫苗提供了重要理論指導(dǎo)。