生乙辰 王永剛 張如意 孫健 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

〔關(guān)鍵詞〕 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；心力衰竭；心血管獲益

2型糖尿病是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，且兩種疾病常常共存，因此，2型糖尿病降糖藥物的心血管安全性越來(lái)越受到重視。不同種類降糖藥物的心血管安全性不同〔1～4〕，隨著新型降糖藥不斷開發(fā)，研究新型降糖藥的心血管安全性是近年的熱點(diǎn)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)-2抑制劑是一種新型降糖藥物，已有研究表明它能顯著降低有高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的心力衰竭住院率〔5〕，最新指南將其優(yōu)先推薦于二甲雙胍和生活方式干預(yù)起始治療后糖化血紅蛋白仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病伴確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者〔6〕，它在2型糖尿病與心力衰竭共病治療領(lǐng)域前景廣闊。本文就SGLT-2抑制劑對(duì)心力衰竭的影響進(jìn)行綜述。

1 SGLT-2抑制劑

SGLT主要分為SGLT-1亞型和SGLT-2亞型，SGLT-1主要分布于小腸黏膜，SGLT-2主要分布于腎近曲小管。起初人們從蘋果樹的根皮中分離出SGLT抑制劑，但因其非選擇性、難以吸收、易水解等缺點(diǎn)無(wú)法廣泛應(yīng)用，因此，人工合成了選擇性的SGLT-2抑制劑〔7〕，它有別于傳統(tǒng)降糖藥機(jī)制，通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腎臟SGLT-2，減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，然后降低血糖。SGLT-2抑制劑也是目前臨床上唯一能調(diào)節(jié)腎臟近端小管功能的利尿劑。目前美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)上市的有達(dá)格列凈(dapagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)、坎格列凈(canagliflozin)。

2 SGLT-2抑制劑抑制心力衰竭可能的病理生理機(jī)制

2.1抑制心肌鈉氫交換 鈉氫交換蛋白(NHE)的亞型超過9種，負(fù)責(zé)細(xì)胞膜上鈉離子與氫離子的交換，維持電解質(zhì)分布。NHE1主要分布于心臟，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的pH值和體積；NHE3主要分布于腎和胃腸上皮細(xì)胞，介導(dǎo)鈉的重吸收，NHE1、NHE3的活性受到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)刺激，在心力衰竭患者中活性增加。SGLT-2抑制劑抑制心肌NHE1的表達(dá)，降低心肌細(xì)胞胞質(zhì)鈉、鈣水平，增加線粒體鈣水平，有學(xué)者猜想SGLT-2抑制劑也可作用于NHE1的某些結(jié)合位點(diǎn)；SGLT-2抑制劑也能抑制NHE3的表達(dá)，減少鈉的重吸收，恢復(fù)鈉的穩(wěn)態(tài)，從而減少或改善心力衰竭〔8～11〕。

2.2減少心肌壞死和纖維化 心肌壞死和纖維化降低心室順應(yīng)性，加速心力衰竭發(fā)展。Lee等〔12〕人在大鼠心肌梗死后模型的研究中，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈通過增加M2巨噬細(xì)胞的活化、抑制心肌成纖維細(xì)胞分化來(lái)抑制膠原合成，起到抗心肌纖維化作用，這一研究也證實(shí)了達(dá)格列凈能減弱信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3的磷酸化，并通過這種機(jī)制抑制心肌成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，減少心肌纖維化。Lin等〔13〕在2型糖尿病肥胖小鼠動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)恩格列凈治療10 w后，小鼠心肌間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，心肌纖維化明顯改善。目前需要更多實(shí)驗(yàn)明確SGLT-2抑制劑能否對(duì)心臟成纖維細(xì)胞表型和功能有直接的有利影響。

2.3改善心肌能量代謝 正常心肌能量代謝的底物主要包括脂肪酸和糖類及乳酸、氨基酸和酮體，酮體是心肌能量代謝中效率最高的燃料。2型糖尿病或心力衰竭時(shí)，心臟代謝功能受損，過度依賴脂肪酸作為底物產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)，這可導(dǎo)致游離脂肪中間體的積累，促進(jìn)脂毒性，損害肌漿網(wǎng)鈣攝取，導(dǎo)致或加重舒張功能障礙，并增加心律失常的潛在風(fēng)險(xiǎn)〔14〕。心力衰竭時(shí)支鏈氨基酸降解能力受損，SGLT-2抑制劑能促進(jìn)支鏈氨基酸降解，改善心肌能量代謝〔15〕。有研究表明〔16～18〕，SGLT-2抑制劑可略微增加酮體β-羥丁酸(βOHB)的消耗，減少糖的消耗和乳酸的產(chǎn)生。βOHB是一種“超級(jí)燃料”，它能優(yōu)先于游離脂肪酸和糖類被心臟氧化〔19〕，增加單位碳的燃燒熱，降低耗氧量，Sato等〔20〕的研究表明，將βOHB加入到大鼠心臟的灌注介質(zhì)中時(shí)，每單位碳的燃燒熱增加31%，耗氧量降低27%。SGLT-2治療期間酮體的增加，增加心肌能量，增強(qiáng)心肌收縮能力，減少氧化應(yīng)激，提高心肌工作效率，抑制心力衰竭。

2.4降低心室前后負(fù)荷 2型糖尿病患者的高交感神經(jīng)活性能降低血管順應(yīng)性、激活血管-緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)、促進(jìn)水鈉潴留、導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂〔21〕，增加了心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度。SGLT-2抑制劑通過增加尿糖和尿鈉排泄，發(fā)揮滲透性利尿作用，提高利尿效率，降低前負(fù)荷,而對(duì)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)影響很小。Hallow等〔22〕在一項(xiàng)達(dá)格列凈與袢利尿劑布美他尼的比較研究中，通過建立數(shù)學(xué)模型，揭示了達(dá)格列凈減少組織液的量是血容量的兩倍(幾乎沒有血容量的減少)，而布美他尼減少組織液的量?jī)H為血容量的78%，這表明SGLT-2抑制劑與傳統(tǒng)利尿劑相比，在改善心力衰竭充血癥狀同時(shí)，對(duì)動(dòng)脈灌注影響小，今后可能成為一種較理想的利尿劑。另一方面，SGLT-2抑制劑通過降低血壓和動(dòng)脈僵硬度、改善內(nèi)皮功能，降低后負(fù)荷。恩格列凈在不增加心率的條件下，使收縮壓降低5.0 mmHg，舒張壓均降低1.2 mmHg，且能降低動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)〔23〕，有研究指出達(dá)格列凈較恩格列凈、坎格列凈有更明顯的降低收縮壓作用〔24〕。Meta分析結(jié)果表明，SGLT-2抑制劑能顯著增加肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)血管擴(kuò)張值(FMD),可證明其對(duì)內(nèi)皮功能的改善，但對(duì)脈搏傳導(dǎo)速度(PWV)的影響需更多數(shù)據(jù)支持〔25〕。SGLT-2還能促進(jìn)尿酸排泄并降低血漿尿酸水平〔26〕，降低C-反應(yīng)蛋白〔27〕、白細(xì)胞介素-6〔28〕等炎癥反應(yīng)因子水平，減少氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能。

2.5其他 一些研究表明，SGLT-2抑制劑能改變?cè)S多重要指標(biāo)，起到心血管保護(hù)作用，如延緩N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)和肌鈣蛋白升高，降低體重、血清瘦素含量、尿蛋白含量、心外膜脂肪組織體積〔29～32〕，增加促紅細(xì)胞生成素濃度、血紅蛋白含量、血細(xì)胞比容，改善組織供氧〔33,34〕。這些指標(biāo)的改變對(duì)代謝產(chǎn)生整體影響，帶來(lái)了直接與間接心血管獲益。SGLT-2抑制劑對(duì)這些指標(biāo)的改善，是否也存在于非2型糖尿病患者中，需要進(jìn)一步研究。

3 SGLT-2抑制劑與心力衰竭的臨床研究進(jìn)展

目前SGLT-2抑制劑的臨床研究證明了對(duì)心力衰竭的有益影響。一項(xiàng)研究納入了7 020例2型糖尿病合并心血管病高危因素的患者。經(jīng)過3.1年的治療與隨訪，與安慰劑組相比，恩格列凈組主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致命心肌梗死、非致命性腦卒中)的風(fēng)險(xiǎn)降低了14%，隨后的分析進(jìn)一步調(diào)查了該研究的心力衰竭結(jié)局，在10%的基線心力衰竭患者和非基線心力衰竭患者中，恩格列凈均能顯著降低兩組心力衰竭住院率和心血管死亡率的復(fù)合終點(diǎn)，因此，在2型糖尿病和高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中，不管有無(wú)心力衰竭基礎(chǔ)疾病，恩格列凈均能使其持續(xù)受益〔35,36〕。有試驗(yàn)納入超過1萬(wàn)例高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者，他們被隨機(jī)分為坎格列凈組或安慰劑組，平均隨訪時(shí)間188.2 w，研究發(fā)現(xiàn)坎格列凈組降低主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)(心血管死亡、非致命性腦卒中和非致命性心肌梗死)，進(jìn)一步分析顯示，坎格列凈可使心力衰竭住院率降低33%〔37〕。2018年針對(duì)達(dá)格列凈發(fā)布的試驗(yàn)納入17 160例高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或已患有心血管疾病的2型糖尿病患者，進(jìn)行6年治療與隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈使心力衰竭住院率降低〔38〕。在包含上述三個(gè)研究的薈萃分析中，SGLT-2抑制劑顯示可將主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)降低11%，但只有在基線心血管疾病患者中明顯獲益，然而，無(wú)論是否患有心血管疾病，這些藥物都能降低約30%的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)〔39,40〕。目前針對(duì)恩格列凈及達(dá)格列凈心力衰竭患者的大型臨床研究仍在進(jìn)行中，期待研究結(jié)果。

綜上，SGLT-2抑制劑是極具潛力的降糖藥物，對(duì)心血管系統(tǒng)具有良好的安全性和保護(hù)作用，然而仍需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)與臨床試驗(yàn)證明SGLT-2抑制劑防治心力衰竭的可行性及不同種類SGLT-2抑制劑的“類效應(yīng)”。例如，雖然初步試驗(yàn)表明，恩格列凈與左室質(zhì)量減少和舒張功能改善有關(guān)，但SGLT-2對(duì)心臟結(jié)構(gòu)影響尚不明確，仍需進(jìn)一步證實(shí)不同種類SGLT-2抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)〔17〕；目前仍缺少大規(guī)模研究SGLT-2抑制劑對(duì)心力衰竭血清生物標(biāo)志物的作用；SGLT-2抑制劑對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭預(yù)后的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。未來(lái)，SGLT-2抑制劑可能用于防治2型糖尿病或非2型糖尿病患者的心力衰竭。