李澤云,陳芝強(qiáng),林瑞婷

(廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州510405)

惡性腫瘤是目前威脅人類生命健康的重大疾病之一。研究表明,腫瘤組織中存在腫瘤干細(xì)胞(cancerstem cells,CSCs),CSCs具有自我更新快、分化潛能不定向、致瘤性和耐藥性高等特點(diǎn)[1],且其本身兼有腫瘤細(xì)胞異常增殖和干細(xì)胞自我復(fù)制的特性,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密不可分。向俊宇等[2]歸納了CSCs的臨床意義:臨床治療腫瘤的方法越來越多,但現(xiàn)階段腫瘤的治療效果仍不理想,不能有效作用于CSCs是重要的因素。相關(guān)證據(jù)表明,根治腫瘤的關(guān)鍵是徹底根除CSCs。西醫(yī)對(duì)CSCs已有較為深入的研究,而中醫(yī)藥對(duì)腫瘤干細(xì)胞也有干預(yù)作用?，F(xiàn)綜述如下。

1 理論認(rèn)識(shí)

1.1 中醫(yī)對(duì)腫瘤干細(xì)胞的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)中精氣學(xué)說、臟象學(xué)說等對(duì)干細(xì)胞有豐富的認(rèn)識(shí)[3-4]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“生之來者,謂之精?！薄胺蚓?身之本也?！本珰馐怯钪嫒f物的本原,先天之精氣是構(gòu)成天地萬物最基本的物質(zhì),是激發(fā)和調(diào)控人體生命活動(dòng)的動(dòng)力源泉。干細(xì)胞具有的屬性等同于先天之精,是先天之精在細(xì)胞層次的一種表現(xiàn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“凝血蘊(yùn)里不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成也。”《醫(yī)碥》云:“胃者,津液之海也,故痰聚焉。積久聚多甚至結(jié)成窠囊,牢不可破。”由此可認(rèn)為,腫瘤的形成離不開正虛、血瘀、痰凝等相關(guān)因素。

1.2 中醫(yī)治療腫瘤的理論 扶正抗癌是中醫(yī)治療腫瘤的主要治則。王爽等[5]提出腎中精氣虧虛與CSCs的產(chǎn)生有密切的聯(lián)系。活血化瘀、消痰散結(jié)是中醫(yī)治療腫瘤的重要法則[6-7]。腫瘤與血瘀關(guān)系極為密切,中醫(yī)認(rèn)為,瘀血是血瘀的病理產(chǎn)物,氣血滯澀,壅塞不通,瘀血凝聚而成積,腫塊持續(xù)存在,固定不移,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。百病多由痰作祟,氣化不利,水液停聚則成痰。CSCs的中醫(yī)病因本質(zhì)可視為“痰”,屬于中醫(yī)“有形之痰”“無形之痰”范疇。

2 臨床研究

2.1 腫瘤干細(xì)胞調(diào)控通路的研究 干預(yù)腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路是中醫(yī)藥治療腫瘤的機(jī)制之一,CSCs的自我更新與多個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路有關(guān)。臨床研究證實(shí),正常組織干細(xì)胞在相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控下正常增殖、分化,而CSCs調(diào)節(jié)自我更新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與正常干細(xì)胞的通路存在很多共同性。劉云霞等[8]研究表明,益氣補(bǔ)腎方具有明顯抗胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的作用,其抗癌機(jī)制之一是通過下調(diào)CSCsniche及Notch信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)而起到抑制活化作用,使胃癌干細(xì)胞表面標(biāo)志物CD24、CD44等表達(dá)下調(diào),誘導(dǎo)胃癌干細(xì)胞良性分化。應(yīng)用健脾解毒方治療幽門螺桿菌(Hp)感染相關(guān)胃癌取得的療效得到臨床的廣泛認(rèn)可。健脾解毒方防治Hp誘發(fā)胃癌的機(jī)制之一可能是通過抑制p38MAPK磷酸化和降低其下游基因ATF2的表達(dá),從而抑制Hp誘導(dǎo)的COX-2mRNA和蛋白表達(dá)[9]。

劉靜等[10]通過研究首次證實(shí)了紫草素能夠抑制腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(GSCs)的干性維持,其機(jī)制之一可能是紫草素能抑制GSCs中PI3K/Akt信號(hào)通路。紫草素是從中藥紫草中提取的萘醌類化合物,其可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死及阻滯細(xì)胞周期等方式對(duì)前列腺癌、乳腺癌、肝癌及宮頸癌等腫瘤組織細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。西黃丸是臨床治療腫瘤的常用方,可抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。肖樺等[11]研究表明西黃丸能夠抑制肺癌干細(xì)胞增殖為肺癌細(xì)胞,在西黃丸作用下關(guān)鍵調(diào)控蛋白β-catenin的表達(dá)受到干擾,肺癌干細(xì)胞Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的開啟和激活被阻止,可能是西黃丸具有調(diào)控人肺癌干細(xì)胞增殖作用的主要分子機(jī)制之一。Wnt/β-catenin通路是經(jīng)典的Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。岳秀[12]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),姜黃素能抑制下游靶基因c-myc的表達(dá),阻止肺癌細(xì)胞增殖是通過減少核蛋白β-catenin,進(jìn)而阻斷Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

2.2 腫瘤干細(xì)胞與相關(guān)調(diào)控基因的研究 中藥單體或其衍生物可通過干預(yù)CSCs及與其相關(guān)的腫瘤發(fā)生機(jī)制而起到有效的抗癌作用,中藥復(fù)方制劑在臨床中逐漸應(yīng)用于腫瘤的治療。

益氣解毒方是臨床治療腫瘤的常用方。黃建峰等[13]研究探討了益氣解毒方對(duì)ACHN腎癌干細(xì)胞的影響,結(jié)果表明,益氣解毒方具有上調(diào)ACHN腎癌干細(xì)胞P53蛋白表達(dá)的作用,同時(shí)對(duì)腎癌干細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡和抑制增殖的作用。健脾養(yǎng)胃方在臨床上聯(lián)合化療應(yīng)用于中晚期胃癌具有顯著療效,該方可下調(diào)CD44(+)胃癌干樣細(xì)胞耐藥基因MDR1、MRP1、ABCG2mRNA的表達(dá)[14]。

菲醌化合物丹參酮從中藥丹參中提取,主要含隱丹參酮、二氫丹參酮、丹參酮A、丹參酮等成分,具有抗腫瘤活性的作用。李慧等[15]研究表明,丹參酮與二氫丹參酮對(duì)白血病干細(xì)胞均具有誘導(dǎo)凋亡的作用,且二氫丹參酮的作用顯著優(yōu)于丹參酮。馮敏等[16]探討了隱丹參酮對(duì)腎癌干細(xì)胞的影響,實(shí)驗(yàn)表明隱丹參酮對(duì)腎癌干細(xì)胞具有抑制增殖、促進(jìn)凋亡的作用,其機(jī)制可能與抑制Bcl-2和細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白Ki67表達(dá),促進(jìn)凋亡相關(guān)蛋白p-Caspase-3的表達(dá)有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn),消痰散結(jié)方可能是通過降低胃癌細(xì)胞PCNA的表達(dá)達(dá)到抑制胃癌細(xì)胞增殖活性,而其降低異質(zhì)性黏附力的機(jī)制之一是通過影響胃癌細(xì)胞黏附分子CD44、CEA等表達(dá)[7]。消痰散結(jié)方治療腫瘤的多靶點(diǎn)作用還體現(xiàn)在其能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),下調(diào)腫瘤細(xì)胞KDRmRNA的表達(dá),從而抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥在臨床抗腫瘤治療方面具有廣闊的前景,因此深入研究中醫(yī)藥的抗腫瘤作用和機(jī)制具有重要意義。中醫(yī)藥治療腫瘤是從整體辨治出發(fā),以多組分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、減毒增效為主要特點(diǎn)。

中藥中的有效成分,如姜黃素、紫草素、丹參酮等可通過干預(yù)CSCs及與其相關(guān)的腫瘤發(fā)生機(jī)制而發(fā)揮抗癌作用。進(jìn)一步加強(qiáng)中藥單體或其衍生物干預(yù)CSCs的實(shí)驗(yàn)研究,研制出針對(duì)CSCs的抗腫瘤藥物,是今后科研工作的主要方向之一。首先要明確中醫(yī)藥干預(yù)CSCs的機(jī)制,利用目前已知常見的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如 Wnt、notch、Bmi-1)研究中醫(yī)藥干預(yù)CSCs的確切機(jī)制,從而為中藥臨床干預(yù)CSCs提供可靠的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù),還可以結(jié)合腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲相關(guān)機(jī)制研制出抑制其關(guān)鍵因子的藥物。深入研究中醫(yī)藥多靶位效應(yīng)對(duì)CSCs的調(diào)控作用,研制出針對(duì)性殺死CSCs的同時(shí)又不損傷機(jī)體正常細(xì)胞的靶向藥物。目前,常規(guī)的放化療對(duì)腫瘤的治療效果不理想,中藥聯(lián)合放化療治療具有效果明確、不良反應(yīng)少、改善患者生命質(zhì)量、提高化療耐受性和耐藥性等優(yōu)勢(shì)。

近年來關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)CSCs的研究取得一定進(jìn)展,仍有待于更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐不斷進(jìn)行探索,關(guān)于CSCs治療的進(jìn)展必將對(duì)惡性腫瘤的治療產(chǎn)生巨大影響,也為有效治療腫瘤開辟了新的路徑。