劉筱霜，羅天友

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016；*通訊作者 羅天友 ltychy@sina.com

隨著人口老齡化的加快和腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）發(fā)病率的升高，血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）成為繼阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）之后導(dǎo)致癡呆的第2 大原因[1]。30%～64%的CSVD患者存在不同程度的認(rèn)知障礙[2]，可能與腦血流低灌注、神經(jīng)纖維破壞、腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常等因素有關(guān)[3]，但關(guān)于CSVD 所致VCI 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。多模態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）包括三維動脈自旋標(biāo)記（3D-arterial spin labeling，3D-ASL）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweighted imaging，SWI）、靜息態(tài)功能磁共振成像（rest state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）等，在疾病早期即可監(jiān)測腦血流、神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)、神經(jīng)細(xì)胞代謝及腦功能的改變，為臨床及科研提供了客觀可靠的神經(jīng)影像生物標(biāo)志物，對VCI 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷具有重要意義。本文對多模態(tài)fMRI 技術(shù)在VCI中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VCI 的定義及其發(fā)病機(jī)制

VCI 指由腦血管病危險(xiǎn)因素及腦血管病引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的認(rèn)知損害綜合征[4]，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為非癡呆性血管認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment not dementia，VCIND）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）和伴有血管因素的阿爾茨海默病混合癡呆（mixed dementia，MD）[5]。CSVD是引起VCI 的原因之一，其主要累及腦內(nèi)小動脈、穿支動脈、毛細(xì)血管、微靜脈、小靜脈等，使其血管腔出現(xiàn)不同程度的閉塞，從而導(dǎo)致腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大及腦萎縮等[6]。VCI 的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能由于年齡、遺傳和血管危險(xiǎn)因素等引起腦血流動力學(xué)變化及微小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、斑塊形成、管腔狹窄等結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致局部腦組織長期處于低灌注狀態(tài)，血-腦屏障通透性增加并刺激炎性因子分泌，神經(jīng)纖維超微結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞、額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)纖維環(huán)路受損，最終導(dǎo)致以執(zhí)行功能障礙為主要特點(diǎn)的多認(rèn)知功能領(lǐng)域損害[7]。目前，fMRI 技術(shù)已廣泛應(yīng)用于探索健康和疾病人群腦灌注、結(jié)構(gòu)及功能改變的研究，為VCI 的早期診斷提供了全面、客觀的神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)[1,8]。

2 多模態(tài)fMRI 技術(shù)在VCI 中的研究進(jìn)展

2.1 3D-ASL 在VCI 中的研究進(jìn)展 3D-ASL 可測量腦血流量（cerebral blood flow，CBF），是一種反映微血管分布及腦組織灌注的安全、無創(chuàng)、無需對比劑的fMRI 技術(shù)，具有信號定位準(zhǔn)確、采集圖像快、信噪比高等特點(diǎn)[9]。既往研究利用3D-ASL 技術(shù)發(fā)現(xiàn)，不同類型的癡呆有其特定的腦灌注模式：VaD患者的CBF值降低可分布于額頂葉灰質(zhì)及深部腦白質(zhì)，以白質(zhì)為主[10]；AD患者的CBF 值降低區(qū)域主要為內(nèi)側(cè)顳葉、海馬及額頂部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)[11]；額顳葉癡呆患者則表現(xiàn)為扣帶回前部及后部 CBF 值降低[12]；路易體癡呆顯示為額、島及顳葉低灌注[13]。上述研究表明，3D-ASL 技術(shù)在癡呆的鑒別診斷中具有重要臨床應(yīng)用前景。另外，3D-ASL 技術(shù)有望用于早發(fā)現(xiàn)、早診斷VCI。劉健萍等[14]應(yīng)用 3D-ASL 聯(lián)合 DTI 技術(shù)探索 CSVD 腦灌注及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)患者組右側(cè)半卵圓中心腦組織的CBF 值及FA 值較正常對照組減低，而ADC值升高，且 CBF 值與FA 值呈正相關(guān)（r=0.51，P＜0.05），與ADC 值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.50，P＜0.05），提示CSVD患者的腦組織可能長期處于慢性低灌注狀態(tài)，不僅可引起腦血管功能不全，還可加速神經(jīng)細(xì)胞壞死凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生等，提示3D-ASL與DTI 技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可以更早期準(zhǔn)確反映深部腦白質(zhì)灌注及微結(jié)構(gòu)改變。目前，3D-ASL 技術(shù)已廣泛應(yīng)用于急、慢性缺血性腦血管疾病的研究，通過探測腦血流灌注情況，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)[15]。

2.2 DTI 在 VCI 中的研究進(jìn)展 DTI 是目前唯一可在活體顯示腦內(nèi)白質(zhì)纖維束超微結(jié)構(gòu)和走行的無創(chuàng)性功能成像技術(shù)，通常使用FA 和平均擴(kuò)散度（mean diffusivity，MD）等評估纖維結(jié)構(gòu)的完整性及自由水的擴(kuò)散程度[16]。Yuan 等[17]應(yīng)用 DTI 技術(shù)研究腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VCI 腦白質(zhì)FA 值較正常對照組降低，而MD 值升高，提示VCI 神經(jīng)纖維束破壞嚴(yán)重；表觀正常的腦白質(zhì)（normal appearing white matter，NAWM）在半卵圓中心及側(cè)腦室后角旁腦白質(zhì)FA 值較正常對照組減低，而側(cè)腦室前角旁腦白質(zhì)及胼胝體MD 值升高，且與執(zhí)行功能受損程度相關(guān)，表明DTI 能準(zhǔn)確評估皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路失聯(lián)絡(luò)的嚴(yán)重程度，反映腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能的關(guān)系。支楠等[18]應(yīng)用DTI 聯(lián)合3D-ASL 技術(shù)對VCI患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室旁的CBF 值及MD 值在VaD組、VCIND組及正常對照組間有顯著差異，且與注意-執(zhí)行功能呈顯著相關(guān)性，這可能與側(cè)腦室旁主要聚集了連接皮質(zhì)-皮質(zhì)下的神經(jīng)核團(tuán)及遠(yuǎn)隔腦區(qū)的長纖維束有關(guān)，因白質(zhì)病變可破壞神經(jīng)纖維傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致前額葉執(zhí)行功能受損[19]。上述研究表明額葉-皮質(zhì)下纖維環(huán)路失聯(lián)絡(luò)與VCI患者信息加工速度減慢及注意-執(zhí)行功能障礙關(guān)系密切，DTI可早期探查神經(jīng)纖維超微結(jié)構(gòu)改變及纖維連接受損等情況，為早期診斷VCI 提供影像學(xué)依據(jù)。纖維示蹤技術(shù)由DTI 發(fā)展而來，通過重組人腦白質(zhì)纖維束，直觀顯示纖維排列及走行，定量分析纖維數(shù)量及長度等，成為目前廣泛應(yīng)用的可視化技術(shù)[20]。Lawrence 等[21]通過對比研究腦小血管患者基于纖維示蹤技術(shù)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)與基于rs-fMRI 技術(shù)的腦功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)能更敏感地識別CSVD患者腦微結(jié)構(gòu)改變的部位及損傷嚴(yán)重程度，更有助于闡明額葉-皮質(zhì)下纖維環(huán)路受損的發(fā)病機(jī)制。

2.3 rs-fMRI 在 VCI 中的研究進(jìn)展 rs-fMRI 是基于在靜息狀態(tài)下，通過獲取腦組織血氧水平改變產(chǎn)生的磁共振信號反映腦區(qū)活動的fMRI 技術(shù)，反映了生理狀態(tài)下大腦的自發(fā)活動。rs-fMRI 的分析方法主要包括低頻振幅、比低頻振幅、局部一致性、功能連接分析及獨(dú)立成分分析等，上述方法穩(wěn)定性高、重復(fù)性好、操作簡單，目前已廣泛應(yīng)用于多種疾病的早期診斷及鑒別診斷[22]。CSVD 可引起靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等功能連接異常，并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Bharath 等[23]聯(lián)合應(yīng)用 DTI 及 rs-fMRI 技術(shù)對輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)病例組前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)存在異常功能連接，而連接這些腦區(qū)的白質(zhì)纖維束也存在顯微結(jié)構(gòu)完整性的破壞。Zhou 等[24]應(yīng)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel based morphology，VBM）和基于種子點(diǎn)的功能連接分析進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VCI患者右側(cè)眶額回、枕中回、后扣帶回、海馬旁回、內(nèi)側(cè)顳葉、雙側(cè)丘腦及右側(cè)杏仁體等的皮層及皮層下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)體積萎縮；丘腦與調(diào)控執(zhí)行和記憶功能的左側(cè)眶額回之間存在功能連接減低，并且與認(rèn)知狀態(tài)評價(jià)量表呈正相關(guān)，上述研究表明，應(yīng)用rs-fMRI 技術(shù)可探測VCI患者腦功能連接情況，結(jié)合其他fMRI 技術(shù)，對全面揭示VCI的發(fā)生及發(fā)展的病理機(jī)制具有重要意義。

2.4 MRS 在VCI 中的研究進(jìn)展 MRS 能無創(chuàng)檢測腦組織代謝物的化學(xué)成分和含量，目前以1H-MRS 的使用最為廣泛，其主要代謝產(chǎn)物為 N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸（Cr）、磷酸肌酸（PCr）、乳酸（Lac）、肌醇（mI）、谷氨酸類代謝物（Glx）等。通過測定各代謝產(chǎn)物的濃度及比值，反映局部腦組織代謝的改變情況。張慧麗等[25]應(yīng)用DTI 及MRS技術(shù)對缺血性CSVD 疾病進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)病灶側(cè)FA值及MD 值與健側(cè)正常腦組織比較分別降低及升高，病灶側(cè)NAA、Cho 及Cr 水平均小于周圍腦白質(zhì)，健側(cè)FA 值與NAA/Cho、NAA/Cr 均呈正相關(guān)（r=0.42，P=0.006；r=0.38，P=0.012），而病灶側(cè)無顯著相關(guān)性，提示腦小血管疾病不僅可以破壞神經(jīng)纖維束微結(jié)構(gòu)，還可引起神經(jīng)細(xì)胞代謝功能異常。董艷紅等[26]采集左側(cè)丘腦感興趣區(qū)，通過DTI 及MRS 技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，VCIND組與VaD組均存在左側(cè)丘腦NAA/Cr 降低及MD 值增高，同時(shí)左側(cè)丘腦Cho/Cr 及MD 值與測驗(yàn)執(zhí)行功能的連線測驗(yàn)B 結(jié)果呈正相關(guān)，表明缺血性腦病所致腦結(jié)構(gòu)及代謝異?？赡芘c患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。通過聯(lián)合應(yīng)用 MRS 和 DTI等 MRI 技術(shù)可綜合反映神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)的微觀損壞及其神經(jīng)元代謝功能的異常改變，為進(jìn)一步闡明VCI 的神經(jīng)病理機(jī)制提供可靠的影像學(xué)指標(biāo)。

2.5 SWI 在VCI 中的研究進(jìn)展 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是 CSVD 所致以血管周圍含鐵血黃素沉積為主要表現(xiàn)的腦組織損害，并與VCI 的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切[27]。SWI 對靜脈血管內(nèi)脫氧血和血管外血流成分非常敏感，在CMBs 診斷中具有較高的檢出率[28]。Liu 等[29]通過SWI 發(fā)現(xiàn)皮層下缺血性腦病患者在雙側(cè)海馬、殼核、尾狀核、右側(cè)蒼白球、左側(cè)黑核存在含鐵血黃素沉積，且左側(cè)海馬、右側(cè)尾狀核鐵沉積分別與缺血指數(shù)、日常生活能力等認(rèn)知功能評分相關(guān)。李婭等[30]應(yīng)用SWI 探討VCI患者CMBs 數(shù)量及部位與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CMBs 主要分布于基底節(jié)區(qū)和顳頂皮層等區(qū)域，其總CMBs 數(shù)量與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分，額葉CMBs與視空間力、枕葉CMBs與語言及定向力、島葉和基底節(jié)區(qū)域CMBs與注意均呈負(fù)相關(guān)。CMBs 作為CSVD 的主要標(biāo)志之一，可能導(dǎo)致皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路受損和干擾神經(jīng)元電生理活動等，最終引起認(rèn)知功能損害。通過SWI評估腦內(nèi)CMB，有助于早期診斷VCI 和明確其發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)證據(jù)。

3 小結(jié)與展望

VCI患者存在腦灌注、神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)、腦組織代謝和功能網(wǎng)絡(luò)的異常改變，應(yīng)用多模態(tài) fMRI 技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)上述改變，并為診斷與鑒別診斷提供幫助，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床干預(yù)，從而可降低 VaD 的發(fā)生率。盡管應(yīng)用多模態(tài)fMRI 技術(shù)研究VCI 取得了很大進(jìn)展，但尚需更多研究完善，未來可著重于以下方面：①開展多中心、大樣本、前瞻性的縱向研究，全面探索疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程；②聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)fMRI 技術(shù)，相互補(bǔ)充擴(kuò)展，為探索VCI 的病理生理學(xué)機(jī)制提供全面、客觀的依據(jù)；③結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評估、血清學(xué)標(biāo)志物及遺傳標(biāo)志物等檢查，進(jìn)一步提高臨床早期診斷準(zhǔn)確率，為VCI 早期治療和改善預(yù)后奠定基礎(chǔ)。