張少平

福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州市第一醫(yī)院影像科，福建泉州 362000；*通訊作者 張少平 zhangsp89@163.com

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤，其全球發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第6 位；其致死率較高，居所有惡性腫瘤的第3 位[1]。早期肝癌患者無明顯臨床癥狀，一般確診時(shí)已為病程中晚期，失去了手術(shù)切除治療的最佳時(shí)機(jī)。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌患者的一線治療方法，可以有效地使腫瘤組織壞死、創(chuàng)傷、液化、吸收、縮小[2-3]，具有安全性好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌治療，但是術(shù)后療效缺少有效的評(píng)估方法[4]。臨床上主要使用MRI 及CT 對(duì)TACE 術(shù)后療效進(jìn)行評(píng)估。本文擬總結(jié)MRI 對(duì)TACE 術(shù)后療效評(píng)估的價(jià)值。

1 T1WI、T2WI MRI

MRI 具有極高的軟組織分辨率和多方位成像的優(yōu)勢(shì)，可以對(duì)病變區(qū)域及周圍組織作出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。與CT 不同，MRI 不受碘油沉積的影響，更適用于肝癌TACE 術(shù)后的療效評(píng)價(jià)[5]。TACE 術(shù)后，腫瘤組織的病理改變?cè)贛RI 上表現(xiàn)為不同的信號(hào)，凝固性壞死、出血及腫瘤殘余分別在T1WI 上表現(xiàn)為中、高、低信號(hào)。殘余腫瘤通常在T2WI 上表現(xiàn)為高信號(hào)，而感染與出血性病變也在T2WI 上表現(xiàn)為高信號(hào)。上述病理改變?cè)谀[瘤內(nèi)部以不同的比例摻雜在一起，在 MRI 常規(guī)T1WI、T2WI 上常呈不均勻的混雜信號(hào)。因此，MRI平掃可以反映肝癌介入術(shù)后腫瘤的病理及其大小、形態(tài)改變，但難以通過單純MRI 平掃判斷較早期介入術(shù)后療效。

2 MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描

MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描是常用的肝癌TACE 術(shù)后影像學(xué)復(fù)查方法。國(guó)際通用的改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）是臨床上普遍接受的判斷TACE 術(shù)后療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)主要基于腫瘤強(qiáng)化特征。根據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤完全緩解（completed response，CR）定義為腫瘤完全消失，即動(dòng)態(tài)增強(qiáng)中未見明顯強(qiáng)化。Kalb 等[6]研究認(rèn)為可將MRI 隨訪中呈現(xiàn)的動(dòng)脈期強(qiáng)化視為活性腫瘤標(biāo)志，這種活性腫瘤標(biāo)志對(duì)預(yù)測(cè)殘余腫瘤具有高度敏感性。因此，MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描是判斷TACE 術(shù)后療效中最重要的一種評(píng)估方法。

載藥微球又稱為藥物洗脫微球（drug-eluting bead，DEB），具有栓塞和載藥的特性，可以平穩(wěn)釋放所吸附的化療藥物，使得腫瘤局部維持較高的血藥濃度，并且延遲藥物與腫瘤組織的作用時(shí)間，具有良好的臨床應(yīng)用前景[7]。在 CT 上，載藥微球顯示為低密度，因此DEB-TACE 術(shù)后，肝臟動(dòng)態(tài)CT 增強(qiáng)檢查也能較好地反映腫瘤的血供情況[8]。但由于MR 極高的軟組織分辨力，更多的研究者仍推薦MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)作為肝癌 DEB-TACE 術(shù)后療效評(píng)價(jià)的首選影像學(xué)檢查方法[9]。

3 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）

DWI 是目前唯一可以無創(chuàng)性地反映組織內(nèi)部水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的影像學(xué)方法。水分子的擴(kuò)散程度反映了細(xì)胞密度及組織結(jié)構(gòu)等信息。與其他影像技術(shù)相比，DWI 在區(qū)分腫瘤壞死部分與活性成分的能力上具有明顯優(yōu)勢(shì)[10]。TACE 術(shù)后，由于腫瘤細(xì)胞減少，細(xì)胞膜破裂，纖維細(xì)胞大量增生，細(xì)胞之間的間距增大等原因，水分子獲得更大的活動(dòng)空間，自由擴(kuò)散能力也相應(yīng)增強(qiáng)。因此，肝癌患者TACE 術(shù)后表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值較術(shù)前顯著升高，DWI圖像中表現(xiàn)為混雜低信號(hào)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞殘余或者再次復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞間隙縮小，水分子活動(dòng)范圍受限，水分子相對(duì)自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)減弱，因此 ADC 值會(huì)再次降低，DWI圖像中表現(xiàn)為高信號(hào)。Yuan 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ADC 閾值 1.84×10-3mm2/s 的受試者工作特征曲線顯示，鑒別肝癌壞死區(qū)域的特異度達(dá)100%，敏感度達(dá)92.3%，提示DWI 具有非常高的診斷效能。因此，TACE 術(shù)后，MRI 增強(qiáng)掃描聯(lián)合 DWI 及相應(yīng) ADC 值，可較好地評(píng)估腫瘤的殘余或復(fù)發(fā)，可用于早期臨床療效評(píng)價(jià)和指導(dǎo)臨床治療方案。然而，DWI 由于信噪比較差，容易產(chǎn)生偽影，檢測(cè)腫瘤的特異性較好，但敏感度稍差[12]。DWI 信號(hào)不僅受水分子的影響，同時(shí)也受T2 穿透效應(yīng)的影響。因此，為了避免假陽性或假陰性的影響，需要常規(guī)在ADC圖像上對(duì)病灶進(jìn)行測(cè)量[13]。

4 磁共振波譜（MRS）

腫瘤新陳代謝時(shí)，會(huì)產(chǎn)生特征性的代謝產(chǎn)物；通過對(duì)這些特征性的代謝產(chǎn)物進(jìn)行定性及定量分析，可以了解腫瘤的生長(zhǎng)情況。MRS 是一種無創(chuàng)性地檢測(cè)活體器官和組織代謝成分的技術(shù)，并且可對(duì)組織成分進(jìn)行半定量或定量分析。在肝臟MRS 中，主要運(yùn)用1H譜和31P 譜評(píng)估腫瘤的活動(dòng)情況。1H 譜中，通常檢測(cè)的指標(biāo)為膽堿（Cho）、脂質(zhì)（Lip）等，Cho 反映細(xì)胞增殖活性，與細(xì)胞磷脂生物合成相關(guān)。TACE 術(shù)前，由于肝腫瘤組織的影響，Cho/Lip 比值均較正常肝組織及良性病變高；TACE 術(shù)后，由于腫瘤組織壞死，Cho/Lip 比值及Cho 值降低。當(dāng)腫瘤有殘余或再次復(fù)發(fā)時(shí)，Cho/Lip 比值及Cho 值相應(yīng)地增高。經(jīng)再次TACE術(shù)后，腫瘤細(xì)胞再次壞死使Cho/Lip 比值及Cho 值再次降低。因此，MRS 可用于腫瘤治療后評(píng)估。Bian 等[14]采用MRS 觀察到肝癌TACE 術(shù)前、術(shù)后的代謝物改變；Chen 等[15]也觀察到肝癌患者行高強(qiáng)度聚焦超聲治療及 TACE 治療后 Cho 值及 Cho/Lip 比值均明顯下降。因此，采用1H-MRS 評(píng)價(jià)TACE 術(shù)后早期療效可行。31P 波譜主要反映能量代謝和生化改變。在肝癌患者中，主要研究31P 波譜中的磷酸單酯PME 值，PME值代表磷酸代謝，而腫瘤組織通常具有高水平的磷酸代謝。腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)，PME 值升高，反之下降。因此，TACE 術(shù)后，隨著大量腫瘤細(xì)胞壞死，PME 值下降。當(dāng)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)時(shí)，PME 值相應(yīng)地再次升高。三磷酸核苷酸（NTP）、磷酸二酯（PDE）也是反映腫瘤壞死的重要指標(biāo)，其中PDE與PME 具有相似的變化趨勢(shì)。有研究發(fā)現(xiàn)PDE 的含量在TACE 術(shù)后明顯下降，PDE/NTP 比值改變可反映腫瘤對(duì)TACE 術(shù)的療效反應(yīng)，其敏感度達(dá)91.7%，特異度達(dá)100%[16]。因此，肝臟 MRS 不僅可以用于鑒別肝臟良、惡性病變，也可以用于評(píng)估TACE 術(shù)后早期療效。

5 釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI

釓塞酸二鈉是肝細(xì)胞特異性MRI 對(duì)比劑，其特性是在保留非特異性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，能同時(shí)被肝細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽轉(zhuǎn)運(yùn)至正常的肝細(xì)胞內(nèi)，最后經(jīng)膽道排泄。因此，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 可分為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)期及肝膽管期。Okamoyo 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤部分區(qū)域在釓塞酸二鈉MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)動(dòng)脈期或門靜脈期不出現(xiàn)強(qiáng)化，而延時(shí)肝膽相出現(xiàn)強(qiáng)化。在普通造影劑MRI 增強(qiáng)掃描中，動(dòng)脈期和門靜脈期無強(qiáng)化的腫瘤區(qū)域認(rèn)為無腫瘤存活區(qū)域[18]。這可能是由于TACE 術(shù)后，腫瘤血流動(dòng)力學(xué)的改變可能使腫瘤需要更多的時(shí)間攝取造影劑。因此，腫瘤部分的活性區(qū)域可能在傳統(tǒng)的MRI 對(duì)比增強(qiáng)圖像中被忽視。鄭澤宇等[19]研究表明，以常規(guī)MRI 為基礎(chǔ)，結(jié)合釓塞酸二鈉對(duì)比劑增強(qiáng)成像，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌的檢出及定性具有更高的診斷效能。因此，TACE 術(shù)后，釓類對(duì)比劑增強(qiáng) MRI 結(jié)合傳統(tǒng)增強(qiáng) MRI 較單獨(dú)的傳統(tǒng)增強(qiáng) MRI 對(duì)于術(shù)后療效及腫瘤的復(fù)發(fā)評(píng)估可能更有優(yōu)勢(shì)[20]，可檢測(cè)到部分傳統(tǒng)對(duì)比增強(qiáng)未發(fā)現(xiàn)的腫瘤病灶。

6 MR 灌注成像

腫瘤轉(zhuǎn)移與血管再生密切相關(guān)，而肝癌又表現(xiàn)出易于誘導(dǎo)血管再生的特性。肝癌的生長(zhǎng)、預(yù)后、轉(zhuǎn)移均與血管再生密切相關(guān)。因此，肝癌的血流灌注情況對(duì)評(píng)估肝癌TACE 術(shù)后療效至關(guān)重要。通過注射順磁性對(duì)比劑，使肝臟局部區(qū)域的磁敏感性增加，從而使T1、T2 值縮短，再進(jìn)行快速掃描從而獲得一系列圖像，通過分析對(duì)比劑通過肝實(shí)質(zhì)時(shí)信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化反映肝局部的灌注情況[21]。信號(hào)強(qiáng)度主要與血流通過時(shí)血管中對(duì)比劑的劑量有關(guān)，因此取決于組織中微血管的分布數(shù)量。因此，信號(hào)強(qiáng)度也反映肝癌的灌注程度及血管再生程度。通常用肝局部血容量、肝局部血流量及平均通過時(shí)間反映肝臟灌注程度。肝腫瘤惡性程度越高，微血管密度越高，微血管的侵犯程度越高。因此，TACE 術(shù)前，肝癌患者往往表現(xiàn)為高灌注。而TACE 術(shù)后，由于腫瘤組織的壞死及碘油對(duì)供瘤血管的栓塞，大量微血管消失，術(shù)后往往呈低灌注。當(dāng)腫瘤有殘余組織或腫瘤再次復(fù)發(fā)時(shí)，將再次表現(xiàn)為高灌注狀態(tài)。卞讀軍等[22]比較了22例肝癌患者TACE術(shù)前及術(shù)后的灌注指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)MR 灌注成像能敏感地反映TACE 術(shù)前及術(shù)后的血流變化。因此，TACE 術(shù)后，通過MR 灌注成像，可以有效地評(píng)估患者TACE手術(shù)的療效及腫瘤壞死，碘油栓塞效果，亦或是腫瘤殘余及復(fù)發(fā)情況。但MRI 灌注成像易受呼吸運(yùn)動(dòng)和脈搏的影響，且對(duì)小于2 cm 的肝癌敏感度不高，限制了其應(yīng)用。

7 血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）MRI

近年來，基于血紅蛋白氧飽和度水平的改變而成像的BOLD-fMRI 技術(shù)是一種新的非侵襲性fMRI 技術(shù)，其原理是通過鄰近血管內(nèi)去氧血紅蛋白含量引起的質(zhì)子信號(hào)改變，從而反映血流動(dòng)力學(xué)及血氧的變化[23]。TACE 術(shù)前，腫瘤新生血管的形成，使腫瘤組織血氧含量通常呈較高狀態(tài)。TACE 術(shù)后，由于腫瘤組織的壞死及供瘤血管被碘油栓塞，血氧含量會(huì)明顯下降。通過血氧含量的改變，可以掌握肝腫瘤內(nèi)血管生成的程度，從而可以客觀評(píng)估肝癌TACE 術(shù)后的早期療效。Zhang 等[24]采用 BOLD 成像觀察肝癌患者 TACE 術(shù)前、術(shù)后氧攝取的變化，得到與上述描述相同的結(jié)論。因此，BOLD-fMRI 是能有效評(píng)估 TACE 術(shù)后早期療效的一種非侵襲性fMRI 技術(shù)。但肝臟BOLD 成像時(shí)間長(zhǎng)，圖像質(zhì)量易受呼吸運(yùn)動(dòng)偽影干擾，并且肝臟BOLD 成像尚無大規(guī)模病例研究。因此，目前肝臟BOLD 成像尚難以應(yīng)用于臨床療效評(píng)估[24]。

總之，影像學(xué)檢查對(duì)于肝癌TACE 術(shù)后的療效評(píng)價(jià)有重要價(jià)值。其中MR 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)是最重要、最成熟的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法，聯(lián)合使用DWI 等其他MRI 方法可以更好地對(duì)肝癌 TACE 術(shù)后療效進(jìn)行評(píng)價(jià)和指導(dǎo)HCC 治療。