劉仕林， 文飛球， 劉四喜， 李長(zhǎng)鋼

異常造血細(xì)胞惡性增殖使正常血細(xì)胞減少的造血系統(tǒng)異質(zhì)性疾病，稱為白血病，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見類型[1]。華南地區(qū)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療協(xié)作組2016方案(SCCLG-ALL-2016)在BFM2009的基礎(chǔ)上，融合COG等多個(gè)國(guó)內(nèi)外治療方案的成功經(jīng)驗(yàn)，專為ALL患兒制定和修正的治療方案。目前ALL治療目標(biāo)由暫時(shí)緩解轉(zhuǎn)為減少?gòu)?fù)發(fā)，爭(zhēng)取長(zhǎng)期無(wú)病生存，這依賴于臨床危險(xiǎn)度的準(zhǔn)確分級(jí)和不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)[2]?；谝陨纤伎?，本文對(duì)經(jīng)SCCLG-ALL-2016方案治療后復(fù)發(fā)的ALL患兒進(jìn)行分析討論，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年8月至2017年8月深圳市兒童醫(yī)院血液腫瘤科收治ALL患兒364例為研究對(duì)象，其中男191例，女173例；年齡1～18歲，平均(11.26±5.38)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制定的《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》中ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡1～18歲；(3)患兒家屬知情同意并能配合隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并繼發(fā)性免疫缺陷疾病；(2)合并腫瘤；(3)伴有唐氏綜合征。

1.5 方法 據(jù)患兒初診時(shí)臨床癥狀、細(xì)胞免疫學(xué)與生物特性及其對(duì)治療的反應(yīng)劃分危險(xiǎn)度為低危、中危、高危，接受治療前詳細(xì)檢查后進(jìn)行化療前準(zhǔn)備，酌情給予輸紅細(xì)胞、血小板等支持治療，根據(jù)SCCLG-2016方案治療選擇不同強(qiáng)度化療，治療總流程為：誘導(dǎo)解除、鞏固、再誘導(dǎo)和維持治療。誘導(dǎo)解除階段：潑尼松預(yù)處理7 d，誘導(dǎo)階段VDLD方案[長(zhǎng)春新堿(VCR)、柔紅霉素(DNR)、左旋門冬酰胺酶(L-ASP)、地塞米松(Dexa)]，CAM方案[環(huán)磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、6-巰基嘌呤(6-MP)]早期強(qiáng)化治療，低危組1輪，中危、高危組2輪。鞏固治療階段：中危組按2 g/m2的大劑量甲氨碟呤(HD-MTX)進(jìn)行4輪或(100～300)mg/m2的MTX+VCR 5輪治療，中危組以5 g/m2的HD-MTX進(jìn)行4輪，高危組以5 g/m2的HD-MTX進(jìn)行2輪。再誘導(dǎo)階段：VDLD方案、CAM方案如上述，低危組3輪VDLD方案，中危、高危組4輪VDLD方案。維持治療階段：6-MP/MTX+VCR+正定霉素(DXM)治療。治療結(jié)束后對(duì)所有患兒進(jìn)行電話隨訪，隨訪時(shí)間為2018年1月至6月，詳細(xì)了解患兒出院后的治療情況及其生存現(xiàn)狀，包括年齡、性別、血常規(guī)、化療后15 d骨髓涂片(D15涂片)、化療后33 d骨髓涂片(D33涂片)等。

1.6 預(yù)后評(píng)估 激素預(yù)處理結(jié)果敏感：激素預(yù)處理后第8天，外周血涂片原始細(xì)胞+幼稚細(xì)胞數(shù)目<1×109/L；預(yù)處理結(jié)果不敏感：預(yù)處理第8天，原始細(xì)胞+幼稚細(xì)胞數(shù)≥1×109/L。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療后觀察患兒臨床癥狀，檢測(cè)其血紅蛋白、中性粒細(xì)胞數(shù)目，以骨髓涂片檢查原始、幼稚細(xì)胞數(shù)目，依照《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]評(píng)判治療效果及復(fù)發(fā)情況，療效分為完全緩解、部分緩解、未緩解和復(fù)發(fā)。

1.8 影響因素分析 依據(jù)患兒性別、年齡、種族、初診白細(xì)胞數(shù)目、形態(tài)學(xué)分型、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)分型、融合基因檢測(cè)、激素預(yù)處理效果、第15天、第33天骨髓涂片結(jié)果、第15天、第33天微小殘留檢測(cè)(MRD)檢測(cè)、危險(xiǎn)度分級(jí)等14項(xiàng)候選影響因素進(jìn)行篩選，并采用Logistics回歸分析法分析ALL患兒經(jīng)SCCLG-2016方案治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 364例ALL患兒經(jīng)SCCLG-2016方案的復(fù)發(fā)結(jié)果分析 隨訪結(jié)果顯示，364例ALL患兒中有68例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為18.68%(68/364)，其中年齡≥10歲的患兒44例，占64.71%(44/68)，中高危組患兒58例，占85.29%(58/68)。

2.2 影響ALL患兒經(jīng)SCCLG-2016方案治療后復(fù)發(fā)的單因素分析 年齡、白細(xì)胞數(shù)目、融合基因(BCR/ABL基因)檢測(cè)陽(yáng)性率、D15 MRD水平及危險(xiǎn)度分級(jí)是影響ALL患兒經(jīng)SCCLG-2016方案治療后復(fù)發(fā)的單因素(P<0.05)。見表1。

2.3 復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素Logistics回歸分析 年齡≥10歲、白細(xì)胞數(shù)目≥100×109/L及BCR/ABL基因陽(yáng)性及高危是ALL患兒經(jīng)SCCLG-2016方案治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

3 討論

盡管ALL治愈率逐年上升，但仍有25%～30%的患兒復(fù)發(fā)，如何防止和降低復(fù)發(fā)率是ALL治療中亟待解決的難點(diǎn)[4]。本文經(jīng)SCCLG-2016方案治療的ALL患兒復(fù)發(fā)率為18.68%，與鐘淑玲等[5]應(yīng)用GD-ALL-2008方案治療后19.5%的復(fù)發(fā)率相似，低于泰國(guó)的20.9%[6]。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥10歲、白細(xì)胞數(shù)目≥100×109/L、BCR/ABL基因陽(yáng)性和高危型是ALL復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有報(bào)道稱，1～9歲ALL患兒預(yù)后效果顯著更佳，與本文年齡≥10歲的患兒復(fù)發(fā)率較高的結(jié)果相符，原因可能與其存在T淋巴系或Ph染色體重排有關(guān)[7]。在ALL患兒的治療過程中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)是一個(gè)持續(xù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可提示治療效果和預(yù)后，因此治療過程持續(xù)上升的白細(xì)胞數(shù)目可能預(yù)示預(yù)后不良[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×109/L會(huì)增加患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，原因或與血液黏稠度相關(guān)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高使血液黏滯，導(dǎo)致腦部微血循環(huán)障礙，形成堵塞，治療過程易出現(xiàn)顱內(nèi)出血或高白細(xì)胞瘀滯綜合征[8]。BCR/ABL融合基因是ABL原癌基因易位至BCR基因的斷裂點(diǎn)處形成，與Ph染色體有關(guān)，該基因持續(xù)增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，改變細(xì)胞的黏附特性，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、分化，促進(jìn)白血病的發(fā)生與發(fā)展[9]。文中可見，融合基因陽(yáng)性患兒占總復(fù)發(fā)人數(shù)的66.17%，說明融合基因是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，與前文所述Ph染色體同為生物學(xué)型危險(xiǎn)因素，提示深入研究基因與ALL復(fù)發(fā)的相關(guān)性，實(shí)施個(gè)性化靶向治療，減弱該類基因的表達(dá)，或更利于預(yù)后。早期的強(qiáng)烈化療，能夠有效殺滅白血病細(xì)胞，減少耐藥和MRD，但過高的強(qiáng)度或可增加治療相關(guān)死亡和第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[10]，適度的治療強(qiáng)度需要依靠準(zhǔn)確的危險(xiǎn)度實(shí)現(xiàn)。本文將年齡、白細(xì)胞數(shù)目等上述危險(xiǎn)因素納入臨床危險(xiǎn)度分級(jí)因素中，如年齡在1～10歲，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<50×109/L是低危患兒的篩選條件之一，分級(jí)結(jié)果包含以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示高?；純旱膹?fù)發(fā)率顯著高于中低危患兒，這說明，準(zhǔn)確的危險(xiǎn)度分級(jí)應(yīng)全面包含可能影響預(yù)后的因素，發(fā)現(xiàn)低?；純褐须[藏的中危、高?；純海哟笾委煆?qiáng)度，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。綜合來看，各危險(xiǎn)因素之間相互關(guān)聯(lián)，預(yù)后不良患兒通常多種危險(xiǎn)因素共存，對(duì)復(fù)發(fā)患兒進(jìn)行嚴(yán)格、全面的危險(xiǎn)因素認(rèn)定和分析，選擇強(qiáng)度適宜的治療方案，避免過強(qiáng)或過弱治療，是提高治愈率、減少?gòu)?fù)發(fā)率的重要因素。

表1 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患兒隨訪結(jié)果對(duì)比

表2 復(fù)發(fā)的多因素Logistics回歸分析

綜上所述，本研究ALL復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要鎖定于生物學(xué)特征(年齡≥10歲和BCR/ABL基因陽(yáng)性)、初診臨床癥狀(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×109/L)和危險(xiǎn)度分級(jí)(高危)三方面，進(jìn)一步研究患兒生物學(xué)特征與ALL復(fù)發(fā)的關(guān)系，根據(jù)初診癥狀制定更精確詳細(xì)的危險(xiǎn)度分級(jí)，有望降低患兒復(fù)發(fā)率。