柏小寅，吳 東

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征，伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。AP是全球最常見的消化道疾病之一，其年發(fā)病率為13～45/10萬[1]，造成了嚴(yán)重的社會經(jīng)濟(jì)損失[2]。大多數(shù)AP病情較輕，病程自限，經(jīng)5～7 d保守治療后可痊愈，但仍有15%～20%患者會進(jìn)展為中/重度AP，其病死率可高達(dá)30%，器官功能衰竭和感染在其中起重要作用[3-4]。

AP的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，目前認(rèn)為炎癥因子在其發(fā)展過程中起到了至關(guān)重要的作用[5]，胰腺腺泡細(xì)胞受到破壞后會釋放大量炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、趨化因子等，同時(shí)募集中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，共同加重胰腺損傷[6]。因此，理論上在AP病程早期，盡可能減少胰腺腺泡細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)是阻止病情加重的重要環(huán)節(jié)。非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一類具有明確抗炎作用的藥物，根據(jù)不同結(jié)構(gòu)又分為多個(gè)亞類，吲哚美辛是臨床最為常用的藥物之一，其已被多項(xiàng)研究證實(shí)具有預(yù)防內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)后急性胰腺炎的作用[7]。但這些研究僅限于在ERCP患者中預(yù)防性應(yīng)用NSAIDs，該藥對于AP患者的治療作用，尤其是在預(yù)防組織器官衰竭的作用尚無明確答案。近年來，該領(lǐng)域動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的結(jié)果對人們有一定的啟示，本文將從對這方面研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述，以加深臨床對AP治療策略的認(rèn)識。

動物實(shí)驗(yàn)

1978年，德國學(xué)者Lankisch等[8]將吲哚美辛率先應(yīng)用于大鼠AP模型中，結(jié)果顯示治療組大鼠與對照組相比，血清酶學(xué)和胰腺組織學(xué)損傷無差異，但病死率明顯下降。1982年，英國學(xué)者Berry和Taylor[9]在大鼠AP模型中應(yīng)用阿司匹林治療，結(jié)果顯示阿司匹林治療組的大鼠肺順應(yīng)性以及肺質(zhì)量/總體重比例明顯改善，間接表明NSAIDs在治療AP肺損傷中潛在的作用。后續(xù)的一系列研究發(fā)現(xiàn)吲哚美辛可以減少胰腺腺泡細(xì)胞凋亡[10]，降低血清炎癥因子水平[11]，改善胰腺損傷[12]以及腹腔臟器血流灌注[13]。但也有部分研究得出相反結(jié)論。在一項(xiàng)1983年小鼠實(shí)驗(yàn)中，吲哚美辛被認(rèn)為會增加小鼠胰腺損傷程度和死亡率，反而是皮下注射前列腺素的小鼠轉(zhuǎn)歸更好[14]。2007年的一個(gè)大鼠實(shí)驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)吲哚美辛存在保護(hù)作用[15]。值得注意的是，這些動物研究之間的建模方式存在重大差異。

近10余年來，研究者對于動物實(shí)驗(yàn)研究的關(guān)注點(diǎn)已不局限于藥物效果，而更著重于背后機(jī)制的深入剖析。有研究顯示環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-1和2均在大鼠胰腺腺泡細(xì)胞上表達(dá)，但在大鼠AP模型中，COX-1的mRNA表達(dá)無改變，而COX-2表達(dá)明顯增加，因此結(jié)論認(rèn)為非選擇性的COX抑制劑(如吲哚美辛)治療AP可能效果欠佳，而選擇性COX-2抑制劑可能會有更好的療效[16]。有學(xué)者使用COX-2基因(Ptgs2)敲除和COX-1基因(Ptgs1)敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示前者小鼠較后者的胰腺和肺臟組織學(xué)損傷明顯減少，從而推斷COX-2在AP的病情發(fā)展以及肺并發(fā)癥中起到重要作用[17]。與此同時(shí)，越來越多的NSAIDs也逐漸應(yīng)用至臨床，塞來昔布是一種通過選擇性抑制COX-2而減少前列腺素的合成的NSAID，臨床上已被廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和急性疼痛等多種炎癥性疾病?；谏鲜鼋Y(jié)果，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)將該藥用于AP動物實(shí)驗(yàn)中，以期獲得希望的效果。細(xì)胞學(xué)方面，使用塞來昔布組的大鼠離體胰腺腺泡細(xì)胞活力較對照組明顯增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)COX-2蛋白表達(dá)亦有減少，但與炎癥反應(yīng)相關(guān)的另一蛋白核因子-κB的表達(dá)無差異[18]。血清學(xué)方面，治療組動物血清中的多種炎癥因子，包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和IL-8的濃度均有不同的改善[19]；組織形態(tài)學(xué)方面，塞來昔布可以改善治療組鼠類胰腺本身[20]、肺臟[20]、腎臟[21]和肝臟[22]炎癥損傷，但不同研究之間的結(jié)論并不完全一致[20，22]，與應(yīng)用的鼠群、藥物濃度、藥物方式和器官損傷評價(jià)體系都有一定關(guān)系。還有少許研究對其他類型的NSAIDs藥物進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，這包括雙氯芬酸[23]、氟吡洛芬[24]和帕瑞昔布[25]等，報(bào)道結(jié)果也以獲益為多。

值得一提的是，在機(jī)制研究方面，除了早已公認(rèn)的抑制COX通路外，也有學(xué)者進(jìn)一步探究NSAIDs在其他炎癥反應(yīng)通路上的抑制作用。一項(xiàng)2017年的最新研究結(jié)果顯示，吲哚美辛可通過抑制NLRP3炎癥小體通路，從而起到保護(hù)胰腺腺泡細(xì)胞的作用[26]，該研究也進(jìn)一步開拓了思路。

臨床研究

在動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，1985年，丹麥團(tuán)隊(duì)Ebbehoj等[27]發(fā)表首個(gè)關(guān)于NSAIDs在AP治療的研究結(jié)果，其治療組方案為起病初即刻使用吲哚美辛栓劑(50 mg 每天兩次，連用7 d)，對照組為未使用吲哚美辛的患者，兩組患者的觀察指標(biāo)包括疼痛時(shí)間、阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用次數(shù)、血清淀粉酶和血鈣的平均值以及消化道出血的情況，吲哚美辛組患者疼痛時(shí)間和阿片類鎮(zhèn)痛藥用量顯著降低，其他指標(biāo)無差異。

此后近30年里，NSAIDs對于AP的治療研究更著重于動物實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域以及ERCP術(shù)后的預(yù)防。2012年發(fā)表的新版亞特蘭大國際共識進(jìn)一步增強(qiáng)了臨床對AP的認(rèn)識，NSAIDs對AP的治療作用也再次得到重視[28]。2013年，我國學(xué)者Wang等[29]納入354例預(yù)計(jì)會發(fā)展為或確診為重度AP的患者，在予以標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組，一組患者在發(fā)病48 h內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用生長抑素和塞來昔布，對照組則單用生長抑素，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者血液中多種炎癥因子指標(biāo)，包括IL-6、IL-10以及TNF-α等均有明顯下降，同時(shí)急性呼吸窘迫綜合癥(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和胰性腦病的發(fā)生率也明顯減少。文章認(rèn)為塞來昔布可能可以通過降低血清中炎癥因子的含量從而減少肺、腦等重要臟器并發(fā)癥的發(fā)生。

2015年，郭志國等[30]將吲哚美辛早期應(yīng)用于中度AP患者人群,其治療組方案為吲哚美辛栓劑100 mg 每12小時(shí)1次，療程3 d，對照組則使用安慰劑，結(jié)果顯示治療組患者24和48 h的血淀粉酶水平、腹痛程度、疼痛持續(xù)時(shí)間、治療7 d后Balthazar 計(jì)算機(jī)斷層掃描評分和住院時(shí)間較對照組均有明顯改善，同時(shí),全身炎癥反應(yīng)綜合征和心力衰竭發(fā)生率明顯少于對照組，但ARDS及腎衰竭發(fā)生率無差異，兩組病死率亦無差異。同年，俄羅斯學(xué)者Gorsky等[31]從分子生物學(xué)層面進(jìn)一步研究了NSAIDs對于AP可能的治療作用及機(jī)制，該研究中治療組患者加用氟諾昔康，對照組則為標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組血清Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)-2、TLR-4的信使RNA表達(dá)水平明顯下降，此外，TLR-2和TLR-4介導(dǎo)的相關(guān)炎癥因子(IL-6、IL-8和TNF-α)水平也有不同程度的下降，臨床結(jié)局方面，治療組患者的器官功能衰竭發(fā)生率和死亡率均有明顯改善。2018年，英國學(xué)者Baxter等[32]回顧性研究了NSAIDs對AP的效果，結(jié)果顯示NSAIDs組患者胰腺壞死和假性囊腫發(fā)生率均明顯低于非NSAIDs組。但由于上述研究均未采用隨機(jī)、對照、雙盲設(shè)計(jì)，且為樣本量較小的回顧性研究，因此臨床證據(jù)等級方面尚有欠缺。

展 望

迄今為止，除了液體復(fù)蘇和腸內(nèi)營養(yǎng)，尚無高質(zhì)量臨床研究證實(shí)某一具體藥物對AP有效[28]。盡管有諸多動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示NSAIDs在治療AP方面具有良好的前景，但藥物確切的療效最終還是需要通過規(guī)范的臨床試驗(yàn)研究來證實(shí)?？上驳氖牵壳叭蛑辽儆?個(gè)隨機(jī)對照臨床研究(NCT02692391、NCT02885441和EUCTR201400484437)正在進(jìn)行[33]，以探究NSAIDs對AP的治療價(jià)值。這些研究的結(jié)果可能有助于革新AP的治療理念，改善患者的預(yù)后。