楊靖，王克強(qiáng)，霍勇，王擁軍，葛均波，代表《泛血管疾病綜合防治科學(xué)聲明》工作組

1 背景

隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的高速增長和工業(yè)化水平的提高，居民生活方式和居住環(huán)境發(fā)生巨大改變，整體預(yù)期壽命的延長帶來人口的老齡化，我國的疾病負(fù)擔(dān)轉(zhuǎn)變?yōu)槁?、非傳染性和老年性疾病為主，其中心血管疾病已成為我國居民的首要死因[1]。2016年，我國居民心血管病死亡總數(shù)為397.5 萬，占總死亡數(shù)的41.1%，以缺血性心臟病、缺血性卒中和外周動脈疾?。≒AD）為代表的動脈粥樣硬化疾病迅猛增長[2]。面對日益嚴(yán)峻的流行形勢，我國政府高度重視血管疾病的防控，近年連續(xù)發(fā)布《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》、《健康中國行動（2019—2030 年）》等文件為心血管疾病的防控提供政策性指導(dǎo)，對心血管疾病的研究、防控策略的制定和疾病增長的遏制起到了巨大的推動作用。

然而，目前的血管疾病是按照供血的靶器官分別進(jìn)行研究和治療的。盡管不同器官的血管有其結(jié)構(gòu)和功能的特殊之處，但因為擁有相似的危險因素和防治措施，國內(nèi)外學(xué)者逐漸認(rèn)識到按單個部位進(jìn)行研究和治療的局限性，提出從系統(tǒng)性和整體性的角度理解和研究此類疾病[3]。1990 年，國內(nèi)學(xué)者曾提出“血管樹”的概念，嘗試運用系統(tǒng)生物學(xué)方法開展血管性疾病研究[4]；國外學(xué)者于上世紀(jì)末，進(jìn)一步提出“血管網(wǎng)絡(luò)”的概念。2002 年P(guān)eter Lanzer 和Eric J.Topol 兩位學(xué)者基于對血管性疾病系一類系統(tǒng)性疾病的統(tǒng)一認(rèn)知，首次提出“泛血管疾?。╬anvascular diseases）”的概念[5]，從而奠定了“泛血管醫(yī)學(xué)”的學(xué)科基礎(chǔ)。國內(nèi)泛血管醫(yī)學(xué)方興未艾。2015 年，國內(nèi)第一個泛血管醫(yī)學(xué)研究院在復(fù)旦大學(xué)建立。2018 年6 月，中國泛血管醫(yī)學(xué)聯(lián)合協(xié)作組于第十二屆東方心臟病學(xué)會議期間成立，同年8月《泛血管醫(yī)學(xué)——概念及常見疾病診治》出版。直到2019 年5 月《中國泛血管防治藍(lán)皮書2018》發(fā)布，我國泛血管醫(yī)學(xué)不斷從各個層面逐步推進(jìn)、研究和探索泛血管疾病的有效防控策略。

2 泛血管疾病定義

泛血管指人體的血管系統(tǒng)，是動脈、靜脈、淋巴管等所構(gòu)成的一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，是機(jī)體重要器官的“灌溉渠”和人體健康的“生命線”。泛血管疾病是以血管病變（其中95%為動脈粥樣硬化）為共同病理特征，主要危害心、腦、腎、四肢及大動脈等重要器官的一組系統(tǒng)性血管疾病[6]。廣義的泛血管疾病還包括小、微血管、靜脈以及腫瘤、糖尿病和免疫相關(guān)的血管疾病。泛血管疾病概念從人體結(jié)構(gòu)與功能相統(tǒng)一的整體觀出發(fā)，用系統(tǒng)生物學(xué)的方法，多維度地探索血管疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。

3 泛血管疾病防治理念

雖然心血管系統(tǒng)是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，但是從胚胎發(fā)生上，動脈、靜脈、微循環(huán)血管和淋巴管都源于血島分化出的原始血管細(xì)胞。泛血管疾病存在共同的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和肥胖等。動脈粥樣硬化是泛血管疾病的主要病理改變，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)膜脂紋、纖維斑塊或粥樣斑塊形成，主要累及大動脈、中動脈，并繼發(fā)斑塊出血、斑塊破裂、血栓形成、動脈瘤破裂和動脈粥樣硬化性狹窄等病理改變。泛血管疾病治療方案也相似，包括改善生活方式、控制危險因素、抗動脈粥樣硬化藥物、抗血栓藥物，血管腔內(nèi)介入，以及外科血管旁路移植手術(shù)等。不論血管起源，還是防控策略，泛血管疾病的具有整體相似的共性特征，因此從系統(tǒng)生物學(xué)角度，來重新和統(tǒng)一認(rèn)識血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及特征具有重要意義。

泛血管疾病是系統(tǒng)性疾病，防控理念體現(xiàn)共性和個性的統(tǒng)一，即系統(tǒng)性防治和血管病變的針對性干預(yù)的統(tǒng)一。系統(tǒng)性防治是從血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律及特征入手，從單個器官的篩查轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合危險因素和多血管病變進(jìn)行評估和危險分層，對系統(tǒng)性因素進(jìn)行整體防控，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作和跨學(xué)科整合的新型疾病管理模式，為患者提供更為全面的綜合治療。在此基礎(chǔ)上，對血管病變的針對性干預(yù)主要是對癥狀性血管部位和靶器官的并發(fā)癥進(jìn)行規(guī)范性治療，治療策略還要考慮個體臨床狀況和合并癥進(jìn)行制定。

4 泛血管疾病研究進(jìn)展

泛血管疾病領(lǐng)域的研究在最近幾年內(nèi)在多個方面突飛猛進(jìn)，本文將從危險因素、病理生理、診斷和治療等方面的突破性研究進(jìn)展作簡要敘述。

空氣污染作為新的心血管疾病危險因素，其危害已超過某些傳統(tǒng)危險因素[7]?？諝馕廴究蓪?dǎo)致全球19%的心血管死亡，其中包括23%的缺血性心臟病死亡和21%的中風(fēng)死亡[8]，而對于合并高齡、糖尿病的易感人群，空氣污染導(dǎo)致的心血管死亡率更高?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》報道PM10和PM2.5濃度升高10 μg/m3，每日心血管死亡率分別上升0.36%和0.55%[9]。空氣污染導(dǎo)致心血管疾病死亡率升高的機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)空氣污染與冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)，冠脈鈣化積分隨著PM2.5年均濃度每升高而增加[10]，并且PM2.5的濃度升高與CT 血管造影（CTA）中斑塊易損性的風(fēng)險增加顯著相關(guān)[11]。目前認(rèn)為空氣污染通過氧化應(yīng)激、炎癥和內(nèi)皮功能損傷機(jī)制與動脈粥樣硬化相關(guān)[12]。

炎癥或免疫途徑在心血管危險因素和血管壁粥樣硬化病變之間發(fā)揮橋梁作用[13]。近年的研究表明，動脈粥樣硬化的進(jìn)程不僅和局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，也與全身性或遠(yuǎn)隔部位的炎癥反應(yīng)有密切的關(guān)系。急性呼吸道感染，比如流感和肺炎，均顯著增加心肌梗死的發(fā)病率[14-15]。而感染治療后遺留在循環(huán)中遠(yuǎn)隔部位的隱性感染，能再次觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并引起斑塊的不穩(wěn)定。這些遠(yuǎn)隔部位的病原微生物產(chǎn)物可充當(dāng)“開關(guān)”作用，尤其是慢性和間斷性的感染，一方面促進(jìn)粥樣硬化病變的進(jìn)展，另一方面誘發(fā)急性斑塊事件[16]。

泛血管疾病的臨床研究離不開影像學(xué)的快速發(fā)展。近年來，在傳統(tǒng)的無創(chuàng)和介入影像基礎(chǔ)上，不斷涌現(xiàn)出的多模態(tài)影像融合[17]、分子影像、人工智能等新技術(shù)極大地提高我們對泛血管疾病的認(rèn)知，尤其是檢測炎癥的影像學(xué)技術(shù)在泛血管疾病的診斷、風(fēng)險預(yù)測和指導(dǎo)治療的全程也發(fā)揮著越來越重要的作用。18F-NaF 在冠狀動脈斑塊中攝取與斑塊的微鈣化、正性重構(gòu)、壞死核心等高危特征，具有顯著的相關(guān)性[18-19]。血管周圍脂肪組織（PVAT）與血管壁的相互作用在動脈粥樣斑塊發(fā)生、進(jìn)展、炎癥活動中發(fā)揮非常重要的調(diào)控作用[20]。CT 檢測的PVAT 衰減指數(shù)能作為非常敏感和特異的參數(shù)反映脂肪細(xì)胞的大小和脂質(zhì)的含量，并與斑塊易損性和血管的炎癥狀態(tài)顯著相關(guān)[21]。PVAT 衰減指數(shù)升高（≥-70.1 HU）能預(yù)測心臟死亡和全因死亡風(fēng)險[22]，有望成為新的危險分層標(biāo)志物并指導(dǎo)個體化的二級預(yù)防措施。冠狀動脈PVAT 衰減指數(shù)升高與斑塊18F-NaF高攝取顯著相關(guān)[23]，表明在人體內(nèi)斑塊炎癥激活與PVAT 炎癥密切相關(guān)。影像組學(xué)技術(shù)能顯著提高對高危斑塊的分辨能力[24]。影像組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法顯著提高了對主要不良心血管事件（MACE）的預(yù)測能力。目前以深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的人工智能技術(shù)雖然進(jìn)入泛血管疾病領(lǐng)域晚于其它疾病，但我們相信未來人工智能在影像識別[25]、風(fēng)險預(yù)測[26]、輔助介入診療[27]中具有廣闊的應(yīng)用空間，將極大提高我們對泛血管疾病的認(rèn)知，并改變臨床實踐[28]。

對于急性動脈粥樣硬化血栓事件，雙聯(lián)抗血小板治療顯著優(yōu)于單用阿司匹林[29-31]。然而曾有心肌梗死病史的患者病情穩(wěn)定后，長期接受標(biāo)準(zhǔn)治療仍殘余較高的心血管事件風(fēng)險[32-33]。為解決這個問題，近年來諸多大型研究從血脂、血栓和炎癥的“殘余風(fēng)險”進(jìn)行了多方面的探索。

具有里程碑意義的CANTOS 研究首次證實了白細(xì)胞介素（IL）-1β 抗體卡那單抗可顯著減少動脈粥樣硬化疾病合并高C 反應(yīng)蛋白（CRP）人群復(fù)合終點事件風(fēng)險[34]。在另外一個抗炎治療的研究——CIRT 研究中卻未發(fā)現(xiàn)低劑量甲氨蝶呤能降低血清炎癥因子的水平，也未降低心血管事件的風(fēng)險[35]。這兩項研究明確了以高敏C 反應(yīng)蛋白作為“殘余炎癥風(fēng)險”的標(biāo)志物，證實了以IL-1—IL-6—CRP 信號通路作為靶點來治療動脈粥樣硬化疾病的可行性。

以他汀類藥物為代表的降脂治療措施可顯著降低冠心病[36]和外周血管疾病[37]患者的不良心血管事件率。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）拮抗劑的出現(xiàn)改變了他汀使用后血脂達(dá)標(biāo)但仍殘留有較高事件風(fēng)險的現(xiàn)狀。FOURIER 研究和ODYSSEY OUTCOMES 研究均證實，PCSK9 拮抗劑不僅能大幅降低LDL-C 的水平，而且能顯著降低了MACE 風(fēng)險，尤其是alirocumab 組將全因死亡風(fēng)險降低15%[38-39]。在這些研究的亞組分析中，依洛優(yōu)單抗為外周血管疾病患者帶來顯著的心血管獲益[40]，alirocumab 可降低多處血管病變的全因死亡率[41]。

對于殘余血栓風(fēng)險，強(qiáng)化抗血栓的策略可能使患者獲益。一種方向是增加藥物種類。CREATIVE研究顯示，對于存在氯吡格雷低反應(yīng)的冠脈介入術(shù)后高風(fēng)險患者，加用西洛他唑的三聯(lián)藥物方案比雙聯(lián)抗血小板方案顯著降低主要復(fù)合終點風(fēng)險45%，而未顯著增加大出血的發(fā)生[42]。ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究對急性冠脈綜合征進(jìn)行了增加抗凝藥物——利伐沙班的探索，研究結(jié)果顯示利伐沙班治療顯著降低心血管死亡風(fēng)險達(dá)20%[43]。另一方向是延長雙聯(lián)抗血小板時間。但是對于急性冠脈綜合征或介入術(shù)后后長期穩(wěn)定的冠心病患者，雙聯(lián)抗血小板治療的持續(xù)時間一直存在爭議。延長雙聯(lián)抗血小板治療至1 年以上可顯著降低心肌梗死和支架內(nèi)血栓風(fēng)險，但同時顯著升高大出血和非心臟性死亡風(fēng)險[44]。綜合考慮血栓形成和出血風(fēng)險及藥物的選擇成為解決此矛盾的關(guān)鍵。在CHARISMA 研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比阿司匹林單藥對肢體缺血事件沒有獲益[45]。PEGASUS-TIMI 54 研究表明，加用替格瑞洛可顯著降低心肌梗死后1～3 年的主要終點事件風(fēng)險，不增加非致死性顱內(nèi)出血或致死性出血，并且可減少外周動脈疾病亞組的急性肢體缺血或周圍缺血的血管重建風(fēng)險35%[46-47]。目前最大規(guī)模的隨機(jī)研究——COMPASS 研究顯示，與單用阿司匹林組相比，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林可顯著降低高危且穩(wěn)定動脈粥樣硬化人群的主要終點事件、心血管死亡、冠心病死亡及卒中風(fēng)險，提高生存率達(dá)18%[48]。不論是急性冠脈綜合征[43]，還是穩(wěn)定性冠心病[49]，利伐沙班均能顯著降低MACE 和心血管死亡風(fēng)險。并且COMPASS 研究亞組分析顯示，低劑量利伐沙班能顯著降低卒中的發(fā)生率[50]，降低下肢動脈疾病患者主要不良肢體事件和并發(fā)癥的發(fā)生率[51]。聯(lián)合用藥還能增加多處血管病變患者的凈獲益（心血管死亡、卒中、心肌梗死、急性肢體缺血、截肢和大出血）[52]。

5 目前存在的問題

由于學(xué)科的細(xì)分，以冠脈疾病、卒中、PAD 為代表的泛血管疾病等被列入不同的學(xué)科，由心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、心臟外科、神經(jīng)外科、血管外科、放射科等不同科室分別進(jìn)行管理。各個學(xué)科過度關(guān)注局部的病變，而忽視全身系統(tǒng)性血管病變的問題，導(dǎo)致不同學(xué)科對同一種疾病的診治策略產(chǎn)生顯著的差異。在流行病學(xué)數(shù)據(jù)方面，我國泛血管疾病的總體流行病學(xué)和中青年人群的早期預(yù)防數(shù)據(jù)尚待完善，目前尚無泛血管綜合評估和危險分層預(yù)測模型。此外，對血管性疾病尤其是動脈粥樣硬化及其器官損害等研究，大部分注重微觀機(jī)制，缺乏宏觀機(jī)體的系統(tǒng)考慮。我們對于多血管疾病的認(rèn)知和治療策略主要來源于注冊研究和亞組分析，缺乏針對多血管疾病的隨機(jī)對照臨床試驗。指南也缺乏對多部位血管的篩查和防控策略的指導(dǎo)。因此，建立泛血管疾病的基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化平臺和臨床研究相結(jié)合的三位一體跨學(xué)科體系，顯得尤為必要和緊迫。

6 建議和倡議

6.1 構(gòu)建泛血管疾病的防治平臺

（1）加強(qiáng)衛(wèi)生服務(wù)體系建設(shè)：完善國家慢性病管理監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)，推動泛血管疾病作為主要慢性病管理目標(biāo)納入三級診療體系，建立跨學(xué)科合作和協(xié)調(diào)的機(jī)制；鼓勵建設(shè)三級泛血管疾病醫(yī)聯(lián)體，建立疾病專科門診和多學(xué)科診療流程，以提高醫(yī)療體系的資源使用效率為主要目標(biāo)，減少泛血管疾病患者的漏診、誤診和不必要的會診及轉(zhuǎn)診，提高患者的生活質(zhì)量和泛血管疾病的防治水平。（2）加強(qiáng)人才隊伍建設(shè)：以全科醫(yī)生為重點，學(xué)習(xí)泛血管疾病的理念和防治策略，培養(yǎng)交叉領(lǐng)域和跨界復(fù)合型人才；推動泛血管疾病科室的規(guī)范化培訓(xùn)體系建設(shè)，完善畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育工作；對?？漆t(yī)生推行泛血管疾病的理念和操作技能的應(yīng)用。（3）加強(qiáng)患者管理：提高以社區(qū)為核心的泛血管疾病患者的全生命周期管理，開展患者教育，建立泛血管疾病的相關(guān)知識宣傳體系和作品，提高大眾對泛血管疾病的認(rèn)知。

6.2 構(gòu)建泛血管疾病的研究平臺

（1）建議針對泛血管疾病綜合防控進(jìn)行專門立項；建立泛血管疾病的國家級研究型學(xué)會或組織和各地分會。（2）開展泛血管疾病的流行病學(xué)調(diào)查研究，從全國和區(qū)域?qū)用娼⒎貉芗膊‰S訪數(shù)據(jù)庫，采取流行病學(xué)和表型組學(xué)相結(jié)合的方法研究泛血管疾病的流行特征；開展健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)泛血管疾病的管理模式創(chuàng)新、藥物研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化；推動研究成果對衛(wèi)生政策和臨床決策的影響，完善以基本藥物為重點的臨床綜合評價體系。（3）推動泛血管疾病機(jī)制的基礎(chǔ)研究，建立泛血管標(biāo)本庫，進(jìn)行基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能組學(xué)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫建設(shè)工作，研究血管系統(tǒng)的發(fā)生和功能分化、病理生理改變、及其與各組織重大疾病之間的關(guān)系。（4）推動泛血管疾病的臨床研究，建立跨學(xué)科的泛血管疾病中心，結(jié)合從流行病學(xué)研究中獲得的綜合評估模型，開展泛血管疾病的觀察和干預(yù)性臨床研究，特別是零級預(yù)防和大樣本人群的前瞻性研究。

6.3 構(gòu)建泛血管疾病的產(chǎn)業(yè)平臺

（1）建立泛血管疾病的行業(yè)協(xié)會組織，加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)界對泛血管疾病的關(guān)注與投入；引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)界參與對泛血管疾病的患者全程管理與支持；設(shè)立三方合作項目組，建立項目推進(jìn)和管理機(jī)制，推動產(chǎn)業(yè)界開展創(chuàng)新藥物及醫(yī)療器械的研發(fā)。（2）通過泛血管疾病的項目，加強(qiáng)科技驅(qū)動，將更多的創(chuàng)新技術(shù)引入其中；推動人工智能和大數(shù)據(jù)等相關(guān)技術(shù)在泛血管疾病全方位和全生命周期管理中的應(yīng)用；充分利用移動物聯(lián)網(wǎng)和診療一體化的商業(yè)模式，實現(xiàn)疾病的早診、早治。

7 總結(jié)

泛血管醫(yī)學(xué)是基于多學(xué)科合作和跨學(xué)科整合理念的新興學(xué)科，應(yīng)圍繞“全鏈條部署、一體化實施”的原則和“協(xié)同創(chuàng)新、交融式研究”的模式進(jìn)行建設(shè)。泛血管疾病防治策略應(yīng)從“以疾病為中心”和“以臨床事件為中心”的模式轉(zhuǎn)向“以患者為中心”和“以促進(jìn)健康為中心”的全方位、全周期管理理念。泛血管醫(yī)學(xué)將在政府支持下，充分調(diào)動學(xué)術(shù)組織、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、醫(yī)生、患者等各方面的力量，搭建產(chǎn)學(xué)研多學(xué)科交叉研究平臺，從基礎(chǔ)到臨床不同層面探索泛血管疾病的致病機(jī)制和有效防控策略，整合三級診療體系建立疾病中心進(jìn)行“防治康養(yǎng)”全程管理，實現(xiàn)我國居民心血管事件的拐點早日到來，從而完成從血管健康到生命健康的“登月工程”。