李曉玲 綜述，陳燕燕 審校

目前，肥胖已經(jīng)成為影響健康的全球性問題。中國城鄉(xiāng)居民超重和肥胖所造成的主要慢性?。ㄌ悄虿　⒐谛牟?、高血壓及腦卒中等）合計(jì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)907.68億元人民幣，占主要慢性病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的42.9%[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，體重下降3%～5%時(shí)，患者血糖、血壓及血脂明顯降低，胰島素敏感性顯著改善。一定范圍內(nèi)，體重下降越多，患者獲益越大[2]。目前，臨床上常用的減重手段包括生活方式干預(yù)、藥物治療及外科手術(shù)，上述措施均能不同程度的降低體重。不同患者病情存在差異，治療方法的選擇應(yīng)依據(jù)個(gè)體化原則。本文旨在對肥胖、糖尿病及冠心病三者的關(guān)聯(lián)的研究成果進(jìn)行綜述，探討不同減重方式在目標(biāo)患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 肥胖定義及發(fā)生機(jī)制

1.1 定義及流行病學(xué)資料

肥胖是由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪組織堆積為特點(diǎn)。我國肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國成人肥胖癥防治專家共識》[3]及《中國2型糖尿病防治指南（2013 年）》[4]：體重指數(shù)（BMI）≥24 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖；男性腰圍≥90 cm，女性≥85 cm 為腹型肥胖。2018 年《中國心血管病報(bào)告》顯示，2012 年我國18 歲以上成年人超重及肥胖的患病率分別為30.1%和11.9%，較2002 年分別上升7.3%及4.8%[5]。

1.2 肥胖發(fā)生機(jī)制

肥胖是環(huán)境及基因等多種因素共同作用導(dǎo)致的疾病。高脂、高糖、低纖維的飲食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致熱量攝入增多及營養(yǎng)過剩；缺乏體力活動及久坐與肥胖密切相關(guān)；在中國、印度等發(fā)展中國家中，低經(jīng)濟(jì)地位人群的肥胖問題更為突出；肥胖與教育呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)[6]。截止至2007 年，全球共報(bào)道了50 多個(gè)與肥胖患者BMI、腰圍及腰臀比相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)，涉及基因包括肥胖相關(guān)基因（FTO）、黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）基因、解耦聯(lián)蛋白（UCP）基因、腎上腺素受體3（ADRB3）基因、及過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）基因等[7]。表觀遺傳學(xué)為肥胖機(jī)制研究提供新的方向，Dick 等[8]對459 例肥胖患者的315 000 個(gè)基因位點(diǎn)的甲基化水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子α 亞基（HIF3A）基因附近三個(gè)位點(diǎn)（cg22891070、cg27146050 和cg166772562）的甲基化與 BMI 顯著相關(guān)。肥胖是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，基因-基因及基因-環(huán)境的相互作用機(jī)制十分復(fù)雜，有待于進(jìn)一步研究。

2 肥胖與糖尿病及冠心病的關(guān)系

2.1 胰島素抵抗是肥胖、糖尿病及冠心病的共同病理生理基礎(chǔ)

目前對肥胖機(jī)制的研究結(jié)果認(rèn)為肥胖通過以下多種機(jī)制引起胰島素抵抗（IR），包括：（1）脂肪因子分泌異常：脂聯(lián)素水平下降導(dǎo)致外周血游離脂肪酸水平升高及脂質(zhì)堆積[9]；抵抗素直接作用于胰島素靶器官的受體，降低胰島素的敏感性[10]。（2）脂質(zhì)沉積：骨骼肌及肝臟的脂質(zhì)沉積影響胰島素下游信號通路的激活[11]。（3）炎癥反應(yīng)：肥胖患者存在持續(xù)性低度炎癥狀態(tài)，腫瘤壞死因子-α 直接影響脂肪細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（GLUT4）數(shù)量及細(xì)胞內(nèi)的脂蛋白脂肪酶活性[12]。（4）氧化應(yīng)激：脂肪組織增多導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)加快，細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)物蓄積并通過蛋白激酶C、絲裂素活化蛋白激酶p38 及c-Jun 氨基末端激酶等途徑造成胰島素敏感性下降[13]。（5）異常代謝：物質(zhì)代謝可能是肥胖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激及交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮等病理生理過程中的重要橋梁，Perng 等[14]對100 例肥胖兒童進(jìn)行代謝組學(xué)分析，共檢測出23 個(gè)與IR 相關(guān)的代謝產(chǎn)物，主要涉及尿素循環(huán)、甘氨酸代謝及葡萄糖-甘氨酸循3 個(gè)通路，其中支鏈氨基酸及脂肪酸氧化產(chǎn)物可能與線粒體功能異常相關(guān)。

肥胖患者胰島素敏感性下降導(dǎo)致一系列代謝紊亂：血糖及游離脂肪酸對β 細(xì)胞有直接毒性作用[15]。極低密度脂蛋白增多激活纖溶酶原激活物抑制物-1，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)及內(nèi)皮損傷[16]。血壓升高進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，并促進(jìn)血管內(nèi)膜下平滑肌增生，加快冠心病進(jìn)程[17]。

2.2 肥胖對2 型糖尿病的發(fā)生及血糖控制的影響

2010 年，我國成年人2 型糖尿病的患病率高達(dá)11.6%。與正常人群相比，超重/肥胖人群糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高1～2 倍[18]，且患者血糖控制更為困難[19]。以糖化血紅蛋白≤7%或空腹血糖＜7.0 mmol/L 為血糖達(dá)標(biāo)，多中心研究顯示肥胖患者的達(dá)標(biāo)率為30.2%，顯著低于體重正常者（33.7%）[20]。2009～2011 美國醫(yī)師電子健康檔案的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示血糖控制不良與超重/肥胖顯著相關(guān)[21]。

2.3 肥胖對冠心病的發(fā)病及預(yù)后的影響

2002～2015 年，我國冠心病發(fā)病率及死亡率逐年上升,2015 年中國城市居民冠心病死亡率為110.67/10 萬，農(nóng)村居民冠心病死亡率為110.91/10萬[22]。肥胖是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，23%的冠心病由肥胖直接引起[23]。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)超重/輕度肥胖冠心病患者的預(yù)后優(yōu)于正常體重者，這種現(xiàn)象被稱為“肥胖悖論”（obesity paradox）[24]。阜外醫(yī)院對10 724 例經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后患者進(jìn)行為期2 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)低體重及正常體重患者死亡率均明顯高于超重及肥胖患者[25]，“肥胖悖論”現(xiàn)象在我國同樣存在。但該研究缺乏患者的腰圍、腰臀比及體脂分布等其他指標(biāo)，存在一定的局限性，肥胖與冠心病患者預(yù)后的相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究。

3 減重治療

Look AHEAD 研究證明，超重/肥胖的糖尿病患者體重輕度下降（5%～10%）后即可獲得明顯收益，包括血壓、血糖、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯降低及高密度脂蛋白膽固醇升高，患者心血管風(fēng)險(xiǎn)下降[26]。以下對生活方式干預(yù)、藥物治療及外科手術(shù)三種不同治療方式的研究進(jìn)展分別進(jìn)行簡介。

3.1 生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是目前最有效、最安全的治療方式，其中營養(yǎng)治療占基礎(chǔ)地位，運(yùn)動干預(yù)的效果受運(yùn)動方式、強(qiáng)度及總量的影響。既往研究發(fā)現(xiàn)，限制能量攝入能通過上調(diào)脂肪組織的GLUT4 表達(dá)水平及改善大鼠的胰島素敏感性[27]，并減輕2 型糖尿病大鼠心血管系統(tǒng)的氧化應(yīng)激損傷[28]。運(yùn)動干預(yù)能明顯減輕胰島素抵抗，并對冠心病患者的心肺功能及心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)具有積極影響，降低患者心血管風(fēng)險(xiǎn)[29]。Goel 等[30]對體重及心肺耐力在冠心病患者預(yù)后中的交互作用進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，“肥胖矛盾”僅存在于心肺耐力較差的患者中，通過適當(dāng)運(yùn)動減輕體重對冠心病患者的預(yù)后具有積極意義。

3.2 藥物治療

根據(jù)2015 年美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）、歐洲內(nèi)分泌協(xié)會及美國肥胖協(xié)會制定的《減肥藥物臨床實(shí)踐指南》，BMI≥30 kg/m2的患者或BMI≥27 kg/m2伴有其他疾病的患者應(yīng)選用藥物治療[31]。目前，美國食品與藥物管理局（FDA）共批準(zhǔn)5 類減肥藥物，包括包括芬特明托吡酯、利拉魯肽、納曲酮-安非他酮、氯卡色林及奧利司他，其中胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物因其降糖及心血管保護(hù)作用獲得廣泛關(guān)注。LEADER[32]及SUSTAIN-6[33]等大型臨床研究證明GLP-1 類似物能顯著降低糖尿病患者的體重及心血管風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物的作用機(jī)制包括抑制食欲和胃腸道排空、促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取及脂肪分解代謝、促進(jìn)肝糖原合成、改善β 細(xì)胞功能和胰島素抵抗、改善脂代謝、擴(kuò)張血管、增強(qiáng)心肌收縮力及抑制心肌缺氧損傷等[34-35]。但EXSCEL 研究[36]報(bào)道艾塞那肽周制劑對糖尿病患者主要心血管事件發(fā)生率無影響。

3.3 手術(shù)治療

《中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療專家共識（2016年版）》提出，對于BMI≥35 kg/m2，存在危險(xiǎn)因素或嚴(yán)重肥胖相關(guān)并發(fā)癥即可進(jìn)行手術(shù)治療[3]。美國2016 年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）/ACE 提出肥胖（BMI≥30 kg/m2）和糖尿病患者在生活方式及藥物治療效果不理想時(shí)可考慮手術(shù)治療。

目前臨床上常用的減重術(shù)式主要有4 種：（1）可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)，（2）胃旁路術(shù)，（3）袖套樣胃減容術(shù)，（4）膽胰曠置術(shù)與十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)，主要通過限制攝入及吸收不良達(dá)到減輕體重的目標(biāo)。其中袖套樣胃減容術(shù)是肥胖合并中重度2 型糖尿病的首選術(shù)式，胃旁路術(shù)適用于體重基數(shù)大、糖尿病病程長的患者[37]。嚴(yán)重肥胖患者（BMI≥35 kg/m2）術(shù)后體重明顯下降，且手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率較低。80%以上的肥胖合并2 型糖尿病患者術(shù)后在不用藥物的情況下能長期維持理想的血糖控制水平[38]。Cohen 等[39]對66例輕度肥胖（BMI 30～35 kg/m2）合并糖尿病的患者進(jìn)行為期6 年的隨訪，患者胃旁路術(shù)后血糖、血壓、血脂及β 細(xì)胞功能明顯改善，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低50%～84%。上述研究說明不同程度的肥胖患者減重手術(shù)后均可長期獲益。美國糖尿病學(xué)會發(fā)布的2017年版糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)將“減重手術(shù)”更名為“代謝手術(shù)”，進(jìn)一步突出手術(shù)對于肥胖患者異常代謝的改善作用，指南建議患者進(jìn)行嚴(yán)格術(shù)前評估，包括BMI、心理健康及手術(shù)場所等[40]。

4 結(jié)論

肥胖是由基因及環(huán)境等多種因素引起的慢性代謝性疾病。脂肪組織分布及功能改變、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及代謝異常共同作用所致的胰島素抵抗可能是肥胖、糖尿病及冠心病的共同病理生理基礎(chǔ)。通過生活方式干預(yù)、藥物治療及外科手術(shù)等方式減重后，肥胖合并糖尿病及冠心病患者能獲得明顯的代謝及心血管收益，但如何對患者進(jìn)行科學(xué)的個(gè)體化的體重管理仍然是臨床上亟待解決的問題。