楊志家，白彥芳

(1.邯鄲市中心醫(yī)院東區(qū) 心內(nèi)三科，河北 邯鄲 056002；2.華北醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)有限公司峰峰總醫(yī)院 ICU科，河北 邯鄲056200)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)的水平顯著升高和早發(fā)冠心病的風險顯著增加[1-2]。冠心病是一種嚴重威脅人類生命健康的重大疾病，是除腫瘤以外的人類第二大殺手，特別是早發(fā)冠心病對社會和家族的危害性更大，最新研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素尤其是FH可能在冠心病的發(fā)病中起到非常重要的作用[3]。但是，F(xiàn)H的診斷率、治療率低是一個全球性問題，在我國更是缺乏針對FH的相關研究，國內(nèi)臨床方面對FH的檢出率、治療狀況以及與冠心病的關系尚不清楚。本研究旨在探討邯鄲市中心醫(yī)院近幾年來住院的冠心病患者中FH的檢出率、治療狀況以及與冠心病的關系，并評價FH在冠心病尤其是早發(fā)冠心病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2017年12月邯鄲市中心醫(yī)院于心內(nèi)科住院并首次經(jīng)冠狀動脈造影證實為冠心病的患者作為研究對象。根據(jù)冠心病的發(fā)病年齡將研究對象分為早發(fā)冠心病組(男性≤55歲，女性≤60歲)和非早發(fā)冠心病組(男性>55歲，女性>60歲)。本次研究共納入病例828例，早發(fā)冠心病組349例(其中男性297例，女性52例)，非早發(fā)冠心病組479例(其中男性402例，女性77例)。

所有研究對象入院后均經(jīng)臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生和護士進行詳細的病史采集和相關體格檢查，包括個人疾病史(是否有高血壓、糖尿病、高血脂等)、疾病家族史(尤其是冠心病的家族史)、個人生活情況(主要是吸煙、飲酒、膳食、運動情況等)，測量身高、體重、血壓、腰圍、臀圍等，計算體質(zhì)量指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m2)]。同時介紹課題情況，征求患者同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：(1)首次經(jīng)冠狀動脈造影診斷為冠心?。?2)入選患者同意簽署知情同意書。

排除標準：(1)惡性腫瘤；(2)嚴重的肝腎功能異常；(3)嚴重的甲狀腺功能異常；(4)嚴重的血液疾病；(5)感染性疾??；(6)系統(tǒng)性炎癥疾病；(7)既往經(jīng)冠狀動脈造影診斷為冠心病。

1.3 FH診斷標準

中國目前在FH的診斷方面尚無統(tǒng)一的標準，本研究參考標準為：(1)對成人來說，患者血清TC>7.76 mmol/L和(或)LDL-C>4.91 mmol/L；(2)對16歲以下兒童來說，TC>6.72 mmol/L；(3)患者本人或其直系親屬中患有黃色素瘤；(4)如果患者TC>15.52 mmol/L，同時伴有黃色素瘤，則診斷為純合子FH。如果不能達到診斷為純合子FH的標準，則診斷為雜合子FH[4-5]。

1.4 血糖與血脂

入院后當日或次日清晨采集空腹血標本，采用自動生化分析儀測定空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗測定脂蛋白(a)[Lp(a)]水平。用標準方法直接測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。

1.5 他汀類藥物治療

他汀類藥物治療參照中國成人血脂異常防治指南 (2016年修訂版)[2,5]推薦的方案，根據(jù)治療的效果分為LDC-C<1.8 mmol/L和LDC-C<2.6 mmol/L進行分析。

1.6 冠狀血管病變情況

左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動脈病變的判定依據(jù)患者冠狀動脈造影的結(jié)果。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，進行χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，進行獨立樣本t檢驗；采用多因素logistic回歸分析研究早發(fā)冠心病的危險因素，同時計算OR值及其95%的可信區(qū)間。P<0.05表明有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

與非早發(fā)冠心病組相比，早發(fā)冠心病組具有較低的年齡、HDL-C和Lp(a)，而BMI、TC、TG、LDL-C、SBP、DBP值，高血壓、高脂血癥及有吸煙史、飲酒史和冠心病家族史的比例均較高(P均<0.05)，見表1。

表1 患者一般資料比較

P為早發(fā)冠心病組與非早發(fā)冠心病組比較

2.2 FH檢出率比較

2.2.1 不同性別間冠心病患者的FH檢出率比較

所有冠心病患者共檢出37例FH，檢出率為4.47%。早發(fā)冠心病組檢出FH 29例(檢出率為8.31%)，高于非早發(fā)冠心病組的8例(檢出率為1.67%)，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=20.85，P=0.000)。男性早發(fā)冠心病患者的FH檢出率8.42%高于男性非早發(fā)冠心病患者的1.74%，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=17.43，P=0.000)。早發(fā)冠心病組及非早發(fā)冠心病組中，男女間FH檢出率差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 不同性別間冠心病患者的FH檢出率

2.2.2 不同年齡組冠心病患者的FH檢出率比較

按照年齡分層研究發(fā)現(xiàn)男性冠心病患者的FH檢出率隨年齡增加有逐漸減低的趨勢(χ2=25.69，P<0.01)。見表3。

2.3 FH與冠心病及他汀類藥物治療的關系

FH患者發(fā)生早發(fā)冠心病78.38%，遠高于非FH患者早發(fā)冠心病的40.15%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與非FH組比較，F(xiàn)H組有較低的冠心病發(fā)病年齡，較高的他汀類藥物治療率，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。使用他汀類藥物治療，F(xiàn)H組僅有3例達到LDC-C<2.6 mmol/L的水平，而達到LDC-C<1.8 mmol/L水平的只有1例，低于非FH組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。見表4。

表3 不同年齡組冠心病患者的FH檢出率

表4 FH與冠心病及他汀類藥物治療的關系

2.4 FH與冠心病血管病變的關系

FH患者左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動脈病變的發(fā)生率均高于非FH患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。FH患者以雙支病變?yōu)橹?67.57%)，非FH患者以單支病變?yōu)橹?87.23%)，構(gòu)成比分析顯示FH患者和非FH患者在血管病變數(shù)目上的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 FH與冠心病血管病變的關系

2.5 早發(fā)冠心病的危險因素分析

以是否早發(fā)冠心病為因變量，以性別、BMI、是否患有高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、高脂血癥、他汀類藥物使用情況、FH為自變量進行多因素logistics回歸分析，結(jié)果顯示BMI、高血壓、使用他汀類藥物治療、冠心病家族史、吸煙史、高脂血癥、FH均是早發(fā)冠心病的危險因素，而FH患者發(fā)生早發(fā)冠心病的風險是非FH患者的6.77倍，其95%可信區(qū)間為3.28-12.61，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

3 討 論

冠心病是一種進展緩慢但危害度極高的疾病，其病理生理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，F(xiàn)H是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為TC和LDL-C水平顯著升高，同時因為血脂尤其是LDL-C水平的顯著升高引起機體動脈粥樣硬化早發(fā)，從而在臨床上促進了早發(fā)冠心病的發(fā)生。因此，F(xiàn)H的早診斷和早治療對冠心病的預防和治療起到積極的作用。

表6多因素logistics回歸分析早發(fā)冠心病的危險因素

Tab 6 Multivariate logistics regression analysis of risk factors for premature coronary heart disease

自變量 OR值 95%CI P男性 1.050.79-1.38 >0.05BMI 1.171.05-1.30 <0.05高血壓 0.690.56-0.84 <0.05糖尿病 0.880.71-1.15 >0.05使用他汀類藥物 0.560.43-0.81 <0.05冠心病家族史 2.151.53-3.12 <0.05吸煙史 1.891.25-2.76 <0.05飲酒史 0.870.58-1.25 >0.05高脂血癥 1.291.14-1.57 <0.05FH 6.773.28-12.61 <0.05

本研究發(fā)現(xiàn)，與非早發(fā)冠心病組相比，早發(fā)冠心病組具有較低的年齡、HDL-C和Lp(a)，而BMI、TC、TG、LDL-C、SBP、DBP值，高血壓、高脂血癥及有吸煙史、飲酒史和冠心病家族史的比例均較高(P均<0.05)，這表明早發(fā)冠心病有一定的遺傳因素和環(huán)境因素。

國外有研究表明，普通人群FH發(fā)病率約為0.2%，但最新研究結(jié)果表明FH的實際發(fā)病率可能高達0.33%～0.5%[6]。目前在中國尚未見到大規(guī)模的針對FH的流行病學方面的研究，而且我國目前也未有關于FH的統(tǒng)一診斷標準，導致FH在我國的診斷率和治療率均處于低水平。本研究分析顯示，F(xiàn)H在冠心病中的檢出率為4.47%，但是早發(fā)冠心病患者的FH檢出率為8.31%，遠遠高于非早發(fā)冠心病組的1.67%，這種統(tǒng)計學差異主要表現(xiàn)在男性。FH在早發(fā)冠心病的檢出率與孫荻等[7]的研究基本一致，但在性別上的差異略有不同。本研究FH檢出率高于我國學者在冠心病患者(n=8050)中采用基因診斷確診的FH檢出率3.5%[8]。本研究還發(fā)現(xiàn)，早發(fā)冠心病組及非早發(fā)冠心病組中，F(xiàn)H檢出率在男女之間沒有差異。此外，按照年齡分層統(tǒng)計不同性別的FH檢出率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性冠心病患者的FH檢出率隨著年齡增加有逐漸減低的趨勢，而女性冠心病患者則無此表現(xiàn)，這與孫荻等[7]的研究也基本一致。這表明FH在男性早發(fā)冠心病患者中可能會高發(fā)，但由于本研究的樣本量較少，不足以擴展到整個人群中，今后還應通過大樣本的流行病學調(diào)查，分析FH在冠心病尤其是早發(fā)冠心病中的發(fā)病率以及FH在男女性別上的差異。

有研究表明，相較于冠心病的傳統(tǒng)危險因素，LDL-C是冠心病尤其是早發(fā)冠心病的更為重要的危險因素，這也從側(cè)面證明了使用藥物降低LDC-C水平在冠心病尤其是早發(fā)冠心病臨床防治中的重要作用[9]。本研究通過是否患有FH進行分組，分析FH與冠心病及其使用降脂藥物治療之間的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H患者中發(fā)生早發(fā)冠心病的比例高達78.38%，遠高于非FH患者的40.15%。而且相對于非FH組來說，F(xiàn)H組有較低的冠心病發(fā)病年齡、較高的他汀類藥物治療率，但是在使用他汀類藥物治療的效果上，F(xiàn)H組僅有3例達到LDC-C<2.6 mmol/L的水平，達到LDC-C<1.8 mmol/L水平的只有1例，遠遠低于非FH組。研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H是早發(fā)冠心病的危險因素，F(xiàn)H患者發(fā)生早發(fā)冠心病的風險更是高達非FH患者的6.77倍。因此，在臨床上亟需提高冠心病尤其是早發(fā)冠心病患者中FH的早期診斷率，可早期使用降脂藥物進行干預，從而降低心血管事件對健康的危害。

有研究表明，F(xiàn)H對早發(fā)冠心病患者存在血管損傷廣和病情更加嚴重的特點，而且與普通的冠心病比較，早發(fā)冠心病并發(fā)FH患者的病變血管狹窄的程度更加嚴重[10]。因此，我們針對FH與冠心病患者的血管病變進行了相關分析，結(jié)果表明，按血管病變部位分析，F(xiàn)H患者左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動脈的發(fā)生率均高于非FH患者；按血管病變數(shù)目分析，F(xiàn)H患者以雙支病變?yōu)橹?占67.57%)，而非FH患者以單支病變?yōu)橹?87.23%)。這表明FH患者不但有早發(fā)冠心病的高風險，而且在血管病變部位和數(shù)目上與普通人群也有不同，其主要表現(xiàn)為多好發(fā)于左冠狀動脈且以雙支病變?yōu)橹鳌?/p>