胡菁朱寧張建

慢性鼻竇炎具有發(fā)病率高、病程綿長、癥狀頑固等特點，部分患者伴有鼻息肉。鼻竇炎伴鼻息肉以抗炎、抗感染及手術(shù)治療為主，但無論是藥物還是手術(shù)治療，治療多不徹底，易復(fù)發(fā)[1]。復(fù)發(fā)病例往往需要手術(shù)治療，但再次手術(shù)或多次手術(shù)的風(fēng)險大，部分患者無法耐受。慢性鼻竇炎、鼻息肉在中醫(yī)理論中屬于“鼻淵”、“鼻痔”之范疇，因肺臟熱邪上犯、濕熱內(nèi)蘊所致。因此治療強調(diào)疏風(fēng)化邪、清熱化濕、通竅止痛為主。通竅鼻炎顆粒是一種純中藥制劑，具有祛風(fēng)清熱、消炎解毒之功效，常用于急性鼻炎[2]、變應(yīng)性鼻炎[3]的治療中。近年也逐漸用于慢性鼻竇炎、鼻息肉[4]的治療中，但對于其對慢性鼻竇炎伴鼻息肉復(fù)發(fā)的影響尚無報道。本研究對64例慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者給予通竅鼻炎顆粒治療，觀察其對疾病遠期復(fù)發(fā)的影響，并初步探討其機制，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 一般資料

選取2014年1月～2016年12月在本院治療的慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者128例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》（2012年,昆明）中有關(guān)慢性鼻竇炎（伴鼻息肉型）診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》中“慢鼻淵”熱毒犯肺型、風(fēng)熱壅遏型、寒濕凝聚型、濕熱熏蒸型等證型標(biāo)準(zhǔn)[6]；②鼻腔檢查、鼻竇CT檢查見雙側(cè)多組鼻竇病變，鼻內(nèi)鏡檢查鼻息肉形成、鼻腔粘連、鼻腔有膿性分泌物、竇口狹窄或閉鎖等；③伴有頭悶痛、鼻塞、流膿涕、嗅覺功能障礙等癥狀，且反復(fù)發(fā)作、持續(xù)發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他鼻腔疾病，如變應(yīng)性鼻炎、鼻部腫瘤等；②鼻塞、流涕、頭痛等癥狀由口、喉、食管、頸部或全身其他所致者；③先天性無嗅覺、過敏性嗅覺喪失者；④有鼻中隔偏曲等鼻腔解剖學(xué)異常者；⑤對本研究所使用藥物過敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按醫(yī)囑服藥者；②中途退出研究者；③未獲得隨訪者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過，患者均簽署知情同意書。將128例患者按隨機數(shù)字表法隨機分為兩組，每組64例。對照組男42例，女22例，年齡25～56歲，平均（35.06±7.28）歲，病程4個月～6年，平均（2.33±0.71）年。觀察組男40例，女24例，年齡24～54歲，平均（34.23±7.34）歲，病程 3個月～6年，平均（2.12±0.65）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

兩組均行鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。常規(guī)局麻，觀察組2例，對照組1例因病變范圍廣泛行低血壓控制性全麻。采用Messerk-linger術(shù)式，切除鼻腔內(nèi)鉤突及息肉，清除不可逆病變組織，開放病變鼻竇；術(shù)后采用藻酸鈣敷料填塞止血，48h后取出。

2.1對照組

術(shù)后對照組采用生理鹽水沖洗術(shù)腔，給予尖吻蝮蛇血凝酶靜脈推注止血，給予喹諾酮類或青霉素類抗菌藥物靜脈滴注抗感染，并進行維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、營養(yǎng)支持、定期換藥等常規(guī)治療；術(shù)后3d開始給予潑尼松口服，25mg/次，1次/d，持續(xù)服用7d；同時給予布地奈德鼻噴霧劑噴鼻，2噴/次，2次/d，持續(xù)噴鼻2個月。

2.2觀察組

術(shù)后7d觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，加予通竅鼻炎顆粒（成都迪康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 Z10980073，規(guī)格：2g×9 袋），2g/次，口服，3次/d，持續(xù)治療2個月。

3 觀察指標(biāo)

治療前、治療2個月參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]進行中醫(yī)證候評分，包括流膿涕、鼻塞、頭悶痛、嗅覺不靈、耳脹痛，根據(jù)癥狀輕重分別計0、2、4、6分，重度計6分，無癥狀計0分。術(shù)后每15d進行一次鼻內(nèi)鏡及電子顯微鏡檢查，采用Lund-Kennedy內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分系統(tǒng)[8]評價黏膜形態(tài)，包括息肉、水腫、鼻漏、瘢痕、結(jié)痂狀態(tài)評分，根據(jù)狀態(tài)好壞分別計0～3分，狀態(tài)極差計3分，狀態(tài)好計0分。同時抽取患者空腹靜脈血5ml，進行4000r/m的離心處理10min，取上清液，置于-20℃冰箱中保存，待測。隨后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-9（IL-9）、白介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ），試劑盒均由南京建成生物科技公司生產(chǎn)。記錄治療12個月后疾病復(fù)發(fā)情況。

4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件包對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（±s）表示，采用 t或 F 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 病例剔除情況

整個研究共剔除病例5例，對照組2例，觀察組3例，剔除原因為未定期復(fù)查、失去隨訪，其余患者均遵醫(yī)囑服藥，無因未按醫(yī)囑服藥而脫落病例。

2 中醫(yī)證候評分比較

治療2個月后，兩組流膿涕、鼻塞、頭悶痛、耳脹痛評分較治療前均顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組治療前、后嗅覺不靈評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組鼻塞、頭悶痛評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組流膿涕、耳脹痛評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 治療前、后兩組中醫(yī)證候積分變化比較（±s，分）

表1 治療前、后兩組中醫(yī)證候積分變化比較（±s，分）

中醫(yī)證候 時間 對照組（例＝64） 觀察組（例＝64）流膿涕 治療前 5.16±1.16 5.28±1.15治療后 1.46±0.18 1.40±0.19 t P 0.2790.052 t 25.216 26.630 P 0.000 0.000鼻塞 治療前 5.10±1.02 5.08±1.07 0.108 0.457治療后 1.13±0.50 0.47±0.12 10.268 0.000 t 27.959 34.253 P 0.000 0.000頭悶痛 治療前 3.18±0.36 3.10±0.28 1.403 0.083治療后 0.68±0.15 0.21±0.08 22.118 0.000 t 51.282 79.394 P 0.000 0.0000.5881.834嗅覺不靈 治療前 4.85±1.12 4.88±1.20 0.146 0.442治療后 4.57±1.04 4.48±1.17 0.460 0.325 t 1.466 1.909 P 0.074 0.030耳脹痛 治療前 3.17±0.29 3.20±0.31 0.565 0.287治療后 0.44±0.19 0.39±0.13 1.738 0.053 t 62.994 66.874 P 0.000 0.000

3 鼻腔黏膜形態(tài)變化

治療2個月后，兩組息肉、水腫、鼻漏、瘢痕、結(jié)痂等黏膜形態(tài)評分均有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但觀察組上述黏膜形態(tài)評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 治療前、后兩組黏膜形態(tài)評分比較（±s，分）

表2 治療前、后兩組黏膜形態(tài)評分比較（±s，分）

黏膜形態(tài) 時間 對照組（n＝64） 觀察組（n＝64）息肉 治療前 2.16±0.46 2.28±0.45治療后 1.46±0.28 1.28±0.19 t P 0.0700.000 t 10.399 16.378 P 0.000 0.000水腫 治療前 2.10±0.32 2.08±0.37 0.327 0.372治療后 1.13±0.50 0.67±0.22 6.737 0.000 t 13.072 26.204 P 0.000 0.000鼻漏 治療前 2.18±0.36 2.12±0.38 0.917 0.181治療后 0.88±0.22 0.51±0.14 11.351 0.000 t 24.650 31.805 P 0.000 0.0001.4924.256瘢痕 治療前 2.85±0.52 2.88±0.47 0.342 0.367治療后 1.37±0.24 1.29±0.17 2.176 0.017 t 20.674 25.450 P 0.000 0.000結(jié)痂 治療前 2.87±0.32 2.88±0.40 0.156 0.438治療后 1.32±0.24 1.08±0.31 4.897 0.000 t 31.000 28.455 P 0.000 0.000

4 外周血細胞因子變化

治療 2 個月后，觀察組 TNF-α、IL-4、IL-9、IL-10、IFN-γ等細胞因子水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對照組 TNF-α、IL-9 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但其他細胞因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組上述細胞因子水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 3。

表3 治療前、后兩組外周血細胞因子水平變化比較（±s，ng/L）

表3 治療前、后兩組外周血細胞因子水平變化比較（±s，ng/L）

細胞因子 時間 對照組（n＝64） 觀察組（n＝64）TNF-α 治療前 2.16±0.26 2.18±0.25治療后 1.26±0.18 1.08±0.15 t P 0.3290.000 t 22.768 30.184 P 0.000 0.000 IL-4 治療前 1.70±0.22 1.72±0.19 0.550 0.292治療后 1.63±0.18 0.77±0.14 30.171 0.000 t 1.970 32.202 P 0.051 0.000 IL-9 治療前 73.58±17.36 73.19±19.28 0.120 0.452治療后 43.68±11.06 35.21±10.08 4.490 0.000 t 11.621 13.966 P 0.000 0.0000.4446.146 IL-10 治療前 2.35±0.26 2.38±0.24 0.678 0.250治療后 2.27±0.24 1.48±0.17 21.487 0.000 t 1.809 24.481 P 0.052 0.000 IFN-γ 治療前 23.27±3.33 23.19±3.41 0.134 0.447治療后 22.32±3.27 10.28±2.11 24.750 0.000 t 1.628 25.756 P 0.054 0.000

5 復(fù)發(fā)情況

治療12個月后，觀察組10例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.6%；對照組20例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為31.25%。兩組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.178，P=0.041）。

討論

慢性鼻竇炎伴鼻息肉形成的原因是多方面的，包括炎癥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)及細胞因子、理化刺激及遺傳因素等影響。為了取得理想的療效，該病以手術(shù)治療為主，同時予以抗炎、抗感染、抗過敏等綜合治療。但目前該病仍未找到特效治療方法，復(fù)發(fā)率仍高達15%～46%[9]。因此，對于該病預(yù)防復(fù)發(fā)與提高療效同樣重要。

慢性鼻竇炎、鼻息肉在中醫(yī)理論中屬于“慢鼻淵”、“鼻痔”之范疇，因“肺濕熱”、“邪毒”、“寒凝”等滯留鼻竅所致。《素問·氣厥論》曰：“膽移熱于腦，則辛頞鼻淵，慢鼻淵者，濁涕下不止也?！薄锻饪普凇吩唬骸奥菧Y，總因風(fēng)寒凝入腦戶，與太陽濕熱，交蒸乃成?！薄夺t(yī)學(xué)入門》曰：“鼻痔，肺氣熱極，日久凝濁結(jié)成息肉，如棗滯塞鼻腔。”因此，治療應(yīng)以清肺泄熱、疏風(fēng)通竅為主。通竅鼻炎顆粒是由蒼耳子、黃芪、防風(fēng)、白芷、辛夷、薄荷等14味中藥精制而成，具有清熱散寒、化濁通竅之功效。其中黃芪、桂枝通陽溫經(jīng)、補脾益肺。防風(fēng)、細辛祛風(fēng)透表、行水散寒。蒼耳子發(fā)汗通竅、散風(fēng)祛濕?！夺t(yī)方集解》記載“蒼耳子疏風(fēng)散濕，上通腦竅”。鄭妮亞等[10]對慢性鼻竇炎患者術(shù)后給予蒼耳子內(nèi)服及熏蒸，可有效緩解患者鼻塞及嗅覺減退。黃芩、白芷、辛夷活血化膿、止血生肌?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩富含黃芩素、黃芩新素，可增強自然殺傷細胞的活性，發(fā)揮抑菌、消炎作用[11]，加快鼻腔黏膜水腫消除，緩解鼻塞、鼻甲腫脹等癥狀。同時，白芷中的氧化前胡素、異歐前胡素具有良好的鎮(zhèn)靜止痛作用，可緩解慢性鼻竇炎、鼻息肉患者頭悶痛、耳脹痛等癥狀[11]。此外，辛夷揮發(fā)油中富含檸檬醛、丁香油酚等生物堿，其可促進鼻腔及鼻竇局部血管擴張，對鼻黏膜有保護及收斂的功效，緩解鼻塞等癥狀[11]。薄荷善清肺熱、清香通竅，野菊花、連翹清熱解毒、消炎止痛，天花粉清熱瀉火、排膿消腫，茯苓利水滲濕、化濁清痰，麻黃利水消腫、宣肺平喘。諸藥合用，共奏抗炎、消腫、通竅之功效。本研究中，治療2個月后，觀察組鼻塞、頭悶痛評分均低于對照組（P＜0.05），筆者認為這與通竅鼻炎顆粒發(fā)揮的清肺泄熱、疏風(fēng)通竅作用密切相關(guān)。但兩組治療后嗅覺不靈評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），筆者認為，這可能與嗅覺不靈所需的恢復(fù)時間較長有關(guān)。

慢性鼻竇炎、鼻息肉的發(fā)生及術(shù)后鼻腔黏膜上皮化轉(zhuǎn)化時間的延長主要與炎癥反應(yīng)有關(guān)[12]?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“鼻淵者，鼻流濁涕如淵之不竭也，而其病灶實在于頞，因頞中黏膜生炎，有似腐爛，而病及于腦也?！甭员歉]炎、鼻息肉患者在實施鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，鼻腔黏膜處于“癖”、“生炎”狀態(tài)，“癖”、“生炎”狀態(tài)不除，致病情遷延不愈、反復(fù)發(fā)作。本研究中，治療2個月后觀察組息肉、水腫、鼻漏、瘢痕、結(jié)痂等黏膜形態(tài)評分均低于對照組（P＜0.05）。筆者認為這與通竅鼻炎顆?？寡紫[、止血生肌等有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，蒼耳子、白芷、黃芩、辛夷、野菊花、連翹均具有殺菌、消炎之功效。白芷在中醫(yī)中被視為治療鼻淵之王。胡則勒等[13]研究發(fā)現(xiàn)，白芷對于鼻腔潰爛黏膜組織中的葡萄球菌屬有較強的抑制作用，對消除炎癥及黏膜潰瘍有重要意義。慢鼻淵、鼻息肉主要因金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及溶血性鏈球菌感染等引起[14]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩、辛夷、野菊花提取物對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、卡他球菌等有較強的抑制作用[11]。TNF-α、IL-4、IL-9、IL-10、IFN-γ 等細胞因子是反應(yīng)慢性鼻竇炎、鼻息肉患者炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)[15]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，治療2個月后，觀察組TNF-α、IL-4、IL-9、IL-10、IFN-γ 等細胞因子水平顯著低于治療前（P＜0.05），證實通竅鼻炎顆粒具有良好的抗炎消腫作用。

復(fù)發(fā)病例往往需要手術(shù)治療，但由于復(fù)發(fā)病例鼻腔鼻竇正常結(jié)構(gòu)已被破壞，常用手術(shù)標(biāo)志變形，導(dǎo)致術(shù)中解剖定位困難，手術(shù)風(fēng)險大，部分患者無法耐受。本研究中，治療12個月后，觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.05），提示通竅鼻炎顆粒對慢性鼻竇炎伴鼻息肉的復(fù)發(fā)有一定的預(yù)防作用。

綜上所述，通竅鼻炎顆?？删徑饴员歉]炎伴鼻息肉患者臨床癥狀，促進鼻腔黏膜修復(fù)，可有效預(yù)防疾病的遠期復(fù)發(fā)，這可能與通竅鼻炎顆粒對炎癥的抑制有關(guān)。