薛恩復(fù)，馬望前，湯慧芳

（1.浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系，浙江 杭州310058；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江 杭州310009）

炎癥性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD），是一種可影響腸道所有部位的慢性特發(fā)性腸道炎性疾病[1]。該病主要臨床特征包括腹痛、腹瀉、體質(zhì)量減輕和直腸出血等，有些患者還可出現(xiàn)不同程度全身癥狀[2]。IBD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為具有多種危險(xiǎn)因素，包括遺傳、免疫和感染等。在中國(guó)，UC發(fā)病率較高，藥物是治療的重要手段?？诜郎忱海╩esalazine）是輕到中度活動(dòng)性UC 和維持期的治療藥物，腎上腺皮質(zhì)激素主要用于中至重度UC和CD的治療，而免疫抑制劑如硫唑嘌呤或巰嘌呤等，由于起效緩慢，通常用于腎上腺皮質(zhì)激素的輔助治療，英利昔單抗（infliximab）和阿達(dá)木單抗（adalimumab）被建議用于對(duì)常規(guī)治療（包括免疫抑制劑或腎上腺皮質(zhì)激素治療）無效的患者，藥物控制不佳和有癌變等的UC以及CD需手術(shù)治療。不同于CD初始以激素治療為首選，UC的治療以用美沙拉嗪為首選，治療無效再積極行激素治療，而激素治療無效或耐藥的治療考慮使用免疫抑制劑?，F(xiàn)有藥物為許多患者提供了選擇，但仍有＞35%患者無法從這些藥物的治療中獲益[3]。如生物制劑英利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗（certolizumab）等，部分患者不敏感[4]；其他的生物制劑如α4β7整合素抗體維多珠單抗（vedalizumab）于2014 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于治療中重度UC 和CD，但仍有29% UC 患者和37% CD 患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)[5]。而近期的一項(xiàng)754 例CD 患者的回顧性和觀察性研究結(jié)果提示，早期手術(shù)和使用免疫抑制劑都不能預(yù)防疾病二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和致殘作用[6]。因此，開發(fā)有效治療IBD 的藥物仍是未來的發(fā)展方向。

磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）是唯一降解細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）等第二信使的酶，包含11個(gè)家族成員（PDE1～PDE11），各家族在不同組織和細(xì)胞中占比不同，在腸道中，PDE4 和PDE9 的表達(dá)相對(duì)較高[7]。PDE4家族包含4個(gè)基因型（PDE4A，PDE4B，PDE4C 和PDE4D），專司水解cAMP。PDE4 抑制劑選擇性抑制PDE4，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，導(dǎo)致蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）活化，加強(qiáng)其下游效應(yīng)蛋白的磷酸化，從而抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)[8]，可能用于治療多種疾病，包括抑郁、阿爾茨海默病[9]、慢性阻塞性肺病[10]、哮喘[11]和自身免疫病（如強(qiáng)直性脊柱炎、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥等[12]）。但目前上市的不多，如羅氟司特（roflumilast）于2010 年先后獲歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）和美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺病[10]；阿普司特（apremilast）于2013-2016 年先后獲EMA、美國(guó)FDA 和日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，

PMDA）批準(zhǔn)用于治療貝塞特病（Beh?et disease）、中至重度牛皮癬（又稱斑塊型銀屑病）和活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎[13-14]。Eucrisa（crisaborole）于2016 年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療輕度至中度濕疹（特應(yīng)性皮炎）[15]。在IBD 領(lǐng)域，基于腸道、皮膚和關(guān)節(jié)炎癥中的共性，PDE4 抑制劑可能對(duì)IBD 有治療效果。Spadaccini 等[16]曾在2017 年預(yù)言阿普司特可能對(duì)IBD 有效。因此，本文在此綜述了已有PDE4 抑制劑治療IBD的非臨床及臨床研究的情況及進(jìn)展。

1 PDE4抑制劑的非臨床研究

PDE4抑制劑對(duì)于腸道疾病的有效性研究最初源于腸道平滑肌的功能實(shí)驗(yàn)。早在1993 年，Barnette 等[17]在犬類動(dòng)物的胃腸平滑肌提取物中檢測(cè)到了PDE 活性，在使用PDE4 抑制劑后，觀察到結(jié)腸平滑肌收縮被抑制；另外，比較了幾種PDE抑制劑作用的強(qiáng)度，包括咯利普蘭（rolipram）、Ro201724、異丁基甲基黃嘌呤、SB 94120 和扎普司特（zaprinast），發(fā)現(xiàn)其中咯利普蘭的作用最強(qiáng)，可能有益于IBD的治療。Izzo等[18]分別將咯利普蘭和其他藥物應(yīng)用于腸神經(jīng)通路，發(fā)現(xiàn)咯利普蘭抑制神經(jīng)介導(dǎo)的回腸收縮。在對(duì)IBD 動(dòng)物模型的研究中，基本上都發(fā)現(xiàn)PDE4 抑制劑可顯著抑制腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子的分泌，降低腸黏膜屏障通透性及抑制膠原沉積等，從而控制腸炎模型的病理改變、結(jié)腸變短等。具體有如下幾個(gè)藥物。

1.1 咯利普蘭

咯利普蘭可顯著抑制TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等，抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)及膠原沉積，對(duì)IBD 產(chǎn)生一定療效。早在1998 年，Puig 等[19]在IBD 模型進(jìn)行了咯利普蘭和阿羅茶堿（arofylline）的藥效研究，發(fā)現(xiàn)兩藥均可降低腸道出血和白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）的含量，且阿羅茶堿可降低髓過氧化物酶（myelo?peroxidase，MPO）含量，而咯利普蘭顯示出與糖皮質(zhì)激素潑尼松龍相當(dāng)?shù)目寡仔Ч?000 年，Hartmann 等[20]研究報(bào)道，咯利普蘭可抑制葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)小鼠IBD 模型結(jié)腸組織炎癥，降低結(jié)腸TNF-α 的含量。Diaz-Granados等[21]也進(jìn)行了類似研究，結(jié)果顯示，咯利普蘭顯著減輕DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸組織病理學(xué)嚴(yán)重程度，促進(jìn)結(jié)腸功能的恢復(fù)。2006年Videla等[22]報(bào)道，分別使用咯利普蘭與甲基強(qiáng)的松龍應(yīng)用于2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型大鼠，結(jié)果顯示兩藥均顯著降低TNF-α，但僅有咯利普蘭抑制TGF-β1，并顯著降低病變?cè)u(píng)分和膠原含量，提示咯利普蘭能改善慢性結(jié)腸炎病程，預(yù)防膠原的沉積。2008年，Barone等[23]報(bào)道，將大鼠單獨(dú)置于溫和的約束籠并置于12℃環(huán)境（冷束縛應(yīng)激）中，使用咯利普蘭經(jīng)胃給藥。結(jié)果顯示，咯利普蘭顯著降低糞便濕重，抑制糞便排出。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果反復(fù)驗(yàn)證了經(jīng)典PDE4 抑制劑咯利普蘭對(duì)結(jié)腸炎的作用，也反復(fù)確證了PDE4 抑制劑在IBD 中的療效，是一類潛在的IBD治療藥物。

1.2 美索普蘭（mesopram）

美索普蘭選擇性抑制PDE4，抑制Th1 細(xì)胞增殖，通過升高cAMP濃度抑制干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ），TNF-α 和IL-10 等炎癥介質(zhì)釋放。Loher等[24]通過腹膜內(nèi)注射或經(jīng)胃給予該藥干預(yù)DSS 誘導(dǎo)的小鼠IBD 模型，結(jié)果顯示，該藥顯著減少由DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸縮短，并減少IFN-γ的產(chǎn)生。

1.3 羅氟司特（商品名Daxas，Daliresp）

羅氟司特屬苯甲酰胺衍生物，對(duì)PDE4 具有高度選擇性，通過抑制PDE4 增加了細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度，抑制TNF-α，NO和MPO等炎癥介質(zhì)的釋放，并有效改善臨床評(píng)分。2013 年，Rieder 等[25]報(bào)道了該藥經(jīng)胃干預(yù)DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，表明該藥對(duì)結(jié)腸組織中臨床評(píng)分（體質(zhì)量減輕，糞便稠度和出血）、結(jié)腸長(zhǎng)度和TNF-α 的產(chǎn)生有劑量依賴性改善作用。Barone等[23]2008年報(bào)道了羅氟司特劑量依賴性抑制冷束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠糞便濕重的增加及排糞。El-Ashmawy等[26]2018年報(bào)道了羅氟司特經(jīng)胃干預(yù)DSS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型的結(jié)果，再次證明其可降低結(jié)腸組織TNF-α、一氧化氮和MPO的含量，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因表達(dá)，提高cAMP水平，抑制DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥反應(yīng)。

1.4 替托司特（tetomilast，OPC-6535）

替托司特屬噻唑-羧酸衍生物，最初是作為抑制中性粒細(xì)胞中超氧化物產(chǎn)生的化合物而開發(fā)的。盡管作用機(jī)制尚不完全清楚，該藥的PDE4 抑制作用是明確的，且具有多種抗炎效果，包括抑制TNF-α，IL-12，IFN-γ和IL-1等細(xì)胞因子及前列腺素E2等炎癥介質(zhì)的釋放，同時(shí)具有抵抗活性氧代謝物和保護(hù)胃腸黏膜完整性的作用，并能在一定程度預(yù)防炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)。早在1997年，在對(duì)DSS或TNBS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型的研究中發(fā)現(xiàn)，替托司特可減少腹瀉的頻率和腸道炎癥的發(fā)生[27-28]。2008年，Ichikawa 等[29]在IL-10 基因缺陷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL-10 對(duì)該藥抑制TNF-α 和IL-12 的產(chǎn)生不是必需的。該藥可改善IL-10 基因缺陷小鼠的慢性結(jié)腸炎，減輕臨床癥狀，降低血清淀粉樣蛋白A和組織學(xué)評(píng)分，降低TNF-α mRNA 表達(dá)，且這些作用并不依賴于經(jīng)典的cAMP/PKA途徑。此外，該藥具有防止腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)或功能損傷，促進(jìn)腸黏膜上皮的修復(fù)作用，這與其影響F-肌動(dòng)蛋白解聚作用有關(guān)[30]。

1.5 阿普司特（apremilast，CC-10004，商品名Otezla）

阿普司特也是一種PDE4 選擇性抑制劑，但未發(fā)現(xiàn)其對(duì)PDE4的亞型具有選擇性。在IBD炎癥反應(yīng)中，該藥主要抑制TNF-α，IFN-γ，IL-6，IL-12 和IL-13 以及趨化因子CXCL9，CXCL10 和CCL4 等，從而減輕腸炎病理改變及進(jìn)程。Weigmann 等[31]2017 年報(bào)道了該藥治療TNBS 及噁唑酮誘導(dǎo)的結(jié)腸炎動(dòng)物模型，表明該藥能顯著降低炎癥細(xì)胞因子TNF-α，IFN-γ，IL-6 和IL-13，并對(duì)腸黏膜屏障有保護(hù)作用。Li等[32]2019年報(bào)道了該藥治療DSS誘導(dǎo)的UC模型的結(jié)果，也證明該藥可顯著減弱UC的病理特征，機(jī)制涉及抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，氧化應(yīng)激和纖維化，及趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)，促進(jìn)上皮屏障功能并抑制免疫細(xì)胞向炎癥組織的浸潤(rùn)。

2 PDE4抑制劑的臨床研究

2.1 替托司特

基于替托司特的藥效學(xué)研究，其明確的抗氧化作用及抗炎作用可能有效地治療臨床IBD。Otsuka Maryland 研究所推動(dòng)了一系列替托司特的臨床試驗(yàn)，先后進(jìn)行了6 個(gè)Ⅰ期、5 個(gè)Ⅱ期和4 個(gè)Ⅲ期臨床研究，大多數(shù)未正式公布試驗(yàn)結(jié)果，但有一些初步的數(shù)據(jù)被發(fā)表。在3個(gè)靜脈注射和3個(gè)口服該藥制劑的Ⅰ期臨床研究中，對(duì)134 例正常健康受試者采用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照和遞增藥物劑量設(shè)計(jì)，對(duì)其的安全劑量進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，靜注單次給藥最小中毒劑量（minimum toxic dose，MTD）為0.75 mg·kg-1，靜注24 h 后MTD 為0.4 mg·kg-1，口服MTD為75 mg·kg-1。試驗(yàn)中出現(xiàn)一些輕微的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心和嘔吐等，但無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時(shí)該試驗(yàn)未對(duì)孕婦和嬰兒進(jìn)行研究[33]。這些結(jié)果證明了該藥的耐受性良好。

2007年，Schreiber等[34]完成的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的替托司特治療活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎Ⅱ期臨床研究中，試驗(yàn)對(duì)186 例輕至中度該病患者每日1 次口服安慰劑或替托司特25 mg 或50 mg，連續(xù)口服8 周。結(jié)果顯示，患者達(dá)到治療終點(diǎn)的百分比〔在第8 周疾病活動(dòng)指數(shù)（disease activity index，DAI）降低≥3 分〕指標(biāo)上，安慰劑組、替托司特25 和50 mg組分別為35%、52%和39%，3組之間均無顯著性差異；緩解率（DAI 為0～1）分別為7%，16%和21%，同樣無顯著性差異，但第8周的DAI平均降低水平與安慰劑組（1.7±0.36）相比，替托司特25 mg組（2.8±0.4，P=0.041）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，50 mg組（2.8±0.46，P=0.056）比較接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在試驗(yàn)中發(fā)生的主要不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）包括惡心、嘔吐和頭痛等，主要見于50 mg 組。不確定出于什么原因，2006年Otsuka Maryland 研究所又開展了替托司特的2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[35-36]，2項(xiàng)試驗(yàn)分別招募了60例和160例志愿者，第1項(xiàng)試驗(yàn)每天1次口服給藥0，25或50 mg，持續(xù)8周；第2項(xiàng)試驗(yàn)每日1 次口服0，12.5，25 或50 mg，持續(xù)8 周，試驗(yàn)的主要觀察結(jié)果是給藥8 周后的臨床改善率，次要觀察結(jié)果包括4周的臨床改善率、給藥4周和8周的緩解率、DAI評(píng)分與基線的平均變化、DAI亞分?jǐn)?shù)中基線的平均變化、臨床性活動(dòng)指數(shù)（CAI）評(píng)分與基線的平均變化和給藥8周的炎癥性腸病問卷（IBDQ）評(píng)分與基線的平均變化、IBDQ量表評(píng)分與基線的平均變化。2項(xiàng)試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)藥物的有效性，均于2008年停止。

Ⅱ期臨床結(jié)果并不樂觀，但該研究所2003 年開展了替托司特的2 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[33]，重點(diǎn)評(píng)價(jià)第8 周的臨床改善情況。該項(xiàng)試驗(yàn)已完成，最終的試驗(yàn)結(jié)果雖未公布，但有一些初步的數(shù)據(jù)被發(fā)表。這2項(xiàng)研究是對(duì)活動(dòng)性UC患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，平行劑量研究，每次招募了＞375例志愿者。試驗(yàn)將志愿者分為3組：安慰劑組，25 mg治療組（25 mg·d-18周）和50 mg治療組（第1 周替托司特25 mg·d-1，后7 周增加到50 mg·d-1）。經(jīng)過8 周規(guī)律治療后，在第8 周記錄患者臨床改善情況。結(jié)果顯示，在第8 周達(dá)到臨床改善標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例在25 mg 治療組（41%）和50 mg治療組（41%）與安慰劑（43%）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。2004 年，該研究所在全球200多個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究[37]，目的是比較替托司特與美沙拉嗪的藥效。該研究招募了1725例志愿者，口服每日1次替托司特25或50 mg，或每日2次美沙拉嗪800 mg，研究主要目的是比較以上用法下兩藥在潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性，試驗(yàn)已完成但結(jié)果未公布。2009年，Otsuka Maryland 研究所又開展的一項(xiàng)多國(guó)、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)招募了191例志愿者，分為替托司特25 mg治療組（25 mg·d-18周）；替托司特50 mg治療組（第1周25 mg·d-1，后7周增加到50 mg·d-1）。經(jīng)過8周規(guī)律治療后，在第8 周記錄患者臨床改善情況。試驗(yàn)已完成但結(jié)果未公布。

因在臨床試驗(yàn)中受限于劑量相關(guān)的副反應(yīng)（主要是惡心、嘔吐等），同時(shí)在低于MTD劑量范圍內(nèi)未能顯示出明顯的治療效果，替托司特未能繼續(xù)進(jìn)行研究。但在治療終點(diǎn)和大部分次要終點(diǎn)該藥均有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的跡象，提示PDE4 抑制劑還是存在一定的研究前景。

2.2 阿普司特

阿普司特在銀屑病治療上的成功，讓人推測(cè)它也可能用于治療IBD。因此，該藥直接進(jìn)入了IBDⅡ期臨床研究，而且治療周期為12周。這項(xiàng)Ⅱ期多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照平行組臨床研究于2014年10月由Celgene主導(dǎo)開展，試驗(yàn)招募165例受試者（每組55例）以隨機(jī)接受口服該藥（30或40 mg，每日2次）或安慰劑12 周，12 周時(shí)對(duì)所有患者重新分組，對(duì)于達(dá)到總梅奧評(píng)分（Total Mayo Score，TMS）基線減少20%的患者使用阿普斯特30 mg，每日2 次，其余患者使用該藥40 mg，每日2 次，治療40 周。試驗(yàn)主要的測(cè)量結(jié)果是觀察在12周獲得臨床緩解（TMS≤2分）的受試者比例。TMS 由4個(gè)分?jǐn)?shù)組成，分別為大便頻率分?jǐn)?shù)、直腸出血分?jǐn)?shù)（rectal bleeding subscore，RBS）、內(nèi)鏡評(píng)分和醫(yī)生的全面評(píng)估，其評(píng)分均為0～3分，且評(píng)分越高代表疾病嚴(yán)重程度越高。次要的測(cè)量結(jié)果包括：在12周達(dá)到臨床反應(yīng)（TMS降低≥3分和≥30%，同時(shí)RBS≤1），內(nèi)鏡緩解（Mayo內(nèi)窺鏡檢查為0分），內(nèi)鏡反應(yīng)（Mayo內(nèi)窺鏡得分減少≥1 分）和RBS≤1 的患者比例，在第8 周達(dá)到臨床緩解（TMS≤2），臨床反應(yīng)（TMS 降低≥2分和≥25%）的患者比例和與治療或疾病相關(guān)的不良反應(yīng)事件（AE）[38]。正如預(yù)期，在2018 年第13屆歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織大會(huì)（ECCO）上，該試驗(yàn)結(jié)果公布，證實(shí)阿普司特治療的UC 患者可實(shí)現(xiàn)臨床康復(fù)，內(nèi)鏡評(píng)分改善和黏膜愈合等較安慰劑比例更大[39]。

目前，阿普司特雖還未完成Ⅲ期臨床研究，但在其他器官的炎癥性疾病的治療效果已得到確認(rèn)。由于腸道、皮膚和關(guān)節(jié)等器官的促炎信號(hào)通路具有相似性，從其他免疫性疾?。ㄈ玢y屑病等）引進(jìn)治療藥物應(yīng)是一種可行的策略。而阿普司特的優(yōu)勢(shì)在于其可作用于PDE4 家族所有亞型，這相比于其他PDE抑制劑的療效更好[40]。

3 展望

柳氮磺吡啶自20 世紀(jì)開始就作為IBD 的主要治療用藥，隨后也出現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等治療方法，但至少有35%～50%患者不能應(yīng)用現(xiàn)有的方法或療效不理想。因此，目前還需更確切地了解IBD 的發(fā)病機(jī)制和研發(fā)更好的治療方案。PDE4 抑制劑作為一類新的抗炎藥物，因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制不同于現(xiàn)有的治療方法，它有可能用于治療難治性IBD 患者，或可能作為一種聯(lián)合療法來增強(qiáng)5-氨基水楊酸或其他藥物的療效。這些藥物影響炎癥反應(yīng)的不同方面，通過聯(lián)用可能還會(huì)減輕單一療法的副作用?？├仗m和羅氟司特等目前只進(jìn)行了臨床前試驗(yàn)，替托司特由于在臨床研究中未能在低于副作用的劑量?jī)?nèi)表現(xiàn)出明顯的療效而終止研究，而阿普司特在Ⅱ期臨床研究中表現(xiàn)出良好的療效，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。相比替托司特，阿普司特對(duì)PDE4 家族的亞型選擇性較低，這可能會(huì)降低發(fā)生胃腸道副作用的可能性并增加治療效果，因此具有良好的臨床前景?？傊?，目前PDE4 抑制劑用于治療IBD的主要問題是受限于胃腸道不良反應(yīng)，盡管目前仍然缺少足夠PDE4 抑制劑的臨床研究，但PDE4 抑制劑在其他炎癥性疾病的治療效果已得到驗(yàn)證，這說明PDE4 未來可能是治療IBD 的潛在靶點(diǎn)，因此對(duì)PDE4 抑制劑或PDE4 抑制劑與其他藥物聯(lián)用的臨床研究也許是一個(gè)可行的發(fā)展方向。