季宇彬 邵鈺瑩,2 王 群 郭安臣

（1 哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150076；2 北京腦重大疾病研究院，北京 100069；3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050；4 國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100076；5 腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100076）

1 介 紹

腦卒中（cerebral stroke）又稱“中風(fēng)”、“腦血管意外”（cerebr alvascular accident，CVA），以急性起病，局灶性彌漫性腦功能缺失為特征[1-2]，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦實(shí)質(zhì)而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性腦卒中。缺血性腦卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，缺血性卒中占腦卒中的60%～80%，腦卒中是威脅人類健康的疾病，具有患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、病死率高的特點(diǎn)。近年的研究表明缺血腦卒中的損傷機(jī)制主要涉及腦缺血缺氧后能量供應(yīng)不足、合成障礙，氧化應(yīng)激，興奮性毒性氨基酸的作用，免疫炎性反應(yīng)[3-4]，鈣超載[5-6]以及游離鋅離子濃度升高和低氧誘導(dǎo)因子-1的激活[7]等。缺血性腦卒中主要導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)損傷。近年來，不同原因所導(dǎo)致的腦卒中均被視為大腦NVU參與的反應(yīng)損傷過程。反應(yīng)累及神經(jīng)元及其支持系統(tǒng)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及神經(jīng)元軸突和為神經(jīng)組織提供能量的微血管的內(nèi)皮細(xì)胞及縫隙連接、緊密連接，水通道，周細(xì)胞（pericyte）等。以往對(duì)腦卒中的研究主要傾向于灰質(zhì)神經(jīng)元及部分白質(zhì)成分；而據(jù)近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)白質(zhì)損傷的機(jī)制的深入研究對(duì)腦卒中的恢復(fù)意義重大：白質(zhì)在嚙齒動(dòng)物腦體積中占10%，而在人體中占大腦體積的50%左右，用對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究來評(píng)估人體腦卒中需更進(jìn)一步深入的探討；越來越多的研究表明，周細(xì)胞在缺血性腦卒中的各種損傷和保護(hù)機(jī)制中扮演了越來越重要的作用。腦卒中的內(nèi)源性保護(hù)與損傷機(jī)制復(fù)雜，故對(duì)其治療方面的研究亦層出不窮，但尚未發(fā)現(xiàn)特效療法，不過近年也有新的進(jìn)展。

少突膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)方面具有高度異質(zhì)性，也存在不同的細(xì)胞亞類[8]。少突膠質(zhì)細(xì)胞在腦白質(zhì)及灰質(zhì)中均有分布。在白質(zhì)中，大部分少突膠質(zhì)細(xì)胞在軸突纖維之間以水平排列的方式形成束狀形態(tài)。少突膠質(zhì)細(xì)胞是典型的物種進(jìn)化產(chǎn)物。為了適應(yīng)選擇性壓力，例如逃避襲擊等，大腦需要作出迅速反應(yīng)，因此需要加快神經(jīng)信息的傳遞速度。無脊椎動(dòng)物通過增加軸突直徑來實(shí)驗(yàn)這一目的。但這一方法并不適用于脊椎動(dòng)物，脊椎動(dòng)物體型較大，神經(jīng)系統(tǒng)更為復(fù)雜，所含有的神經(jīng)纖維較無脊椎動(dòng)物更多，而提供給神經(jīng)系統(tǒng)的空間卻相對(duì)較小。因此，很難通過增加軸突直徑及長度滿足速度傳輸?shù)囊?。在這種情況下，少突膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)運(yùn)而生[9]。少突膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的髓鞘生成細(xì)胞，其產(chǎn)生的髓鞘包繞神經(jīng)元軸突，形成“郎飛氏結(jié)”，使神經(jīng)元軸突相互絕緣，并使得神經(jīng)信息呈跳躍式傳導(dǎo)，加快神經(jīng)信息傳遞。髓鞘形成受到多方面的調(diào)控，一方面，少突膠質(zhì)細(xì)胞能夠識(shí)別具有合適直徑的神經(jīng)元軸突，啟動(dòng)髓鞘生成活動(dòng)。另一方面，神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境中的神經(jīng)活動(dòng)及某些信號(hào)也參與調(diào)控髓鞘生成活動(dòng)的時(shí)化和程度。在髓鞘形成過程中，少突膠質(zhì)細(xì)胞延伸形成膜狀并包繞軸突。少突膠質(zhì)細(xì)胞包繞軸突的數(shù)量不定，1個(gè)或幾個(gè)，最多甚至能包繞50個(gè)左右的軸突段。髓鞘的存在使得神經(jīng)信息的傳遞速度可以增加50～100倍[10]。在髓鞘生成過程中，少突膠質(zhì)細(xì)胞需要大量的營養(yǎng)及代謝支持。因此，少突膠質(zhì)細(xì)胞需要與神經(jīng)血管建立密切的聯(lián)系，以維持髓鞘生成以及維持軸突功能的完整性[10]。而當(dāng)腦組織受到損傷時(shí)，即使只損傷單個(gè)少突膠質(zhì)細(xì)胞，也可能造成多個(gè)神經(jīng)元軸突的損傷，從而影響神經(jīng)功能。

2 缺血性卒中后白質(zhì)損傷及修復(fù)

腦白質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要組分，其基礎(chǔ)代謝率高。因此，即使是輕微缺血也會(huì)造成腦白質(zhì)損傷。缺血缺氧是造成腦白質(zhì)損傷的常見原因。缺血缺氧對(duì)白質(zhì)造成的損傷貫穿整個(gè)生命過程，包括新生兒時(shí)期的腦室周圍白質(zhì)軟化癥[11-13]，成年時(shí)期的缺血性腦卒中及老年時(shí)期的血管性癡呆等等都會(huì)導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷[14]。

2.1 缺血性卒中后白質(zhì)損傷：缺血性腦卒中是白質(zhì)損傷的一個(gè)非常主要的原因，大腦深穿支小血管梗死或大的煩巧動(dòng)脈梗死均可造成白質(zhì)損傷[15-16]。白質(zhì)含有主要的上行和下行神經(jīng)傳導(dǎo)纖維，因此白質(zhì)損傷會(huì)引起多種運(yùn)動(dòng)感覺神經(jīng)功能受損，神經(jīng)功能缺失綜合征及認(rèn)知功能障礙等癥狀[17-19]。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的煩內(nèi)大動(dòng)脈阻塞造成的缺血性腦卒中都會(huì)傷及白質(zhì)，白質(zhì)梗死體積大約占腦梗死體積的一半[20]。CT及磁共振等影像學(xué)檢查能夠有效辨別白質(zhì)損傷。例如，白質(zhì)損傷在磋共振上主要表現(xiàn)為T2加權(quán)上高信號(hào)。已有研究結(jié)果顯示，白質(zhì)高信號(hào)的程度是缺血性卒中預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，多種先進(jìn)影像學(xué)檢查方法和巧術(shù)能夠更精確得檢測(cè)白質(zhì)損傷。如磁共振彌散加權(quán)技術(shù)能夠清晰辨別早期皮質(zhì)下梗死及彌漫性腦缺血引發(fā)的白質(zhì)損傷，而利用正電子磁共振波普方法測(cè)量腦內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）水平可以間接檢測(cè)出軸突受損情況[21]。

缺血性卒中會(huì)立即引發(fā)白質(zhì)損傷，病理學(xué)方法可觀察到少突膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)在缺血早期即有改變。最早在缺血發(fā)生30 min內(nèi)，有些少突膠質(zhì)細(xì)胞即出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)腫脹表現(xiàn)。在缺血發(fā)生3 h后，大部分少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)水腫及核固縮現(xiàn)象，并伴有髓鞘染色脫失情況。髓鞘在缺血3 h后會(huì)出現(xiàn)空洞。隨著缺血進(jìn)展，在缺血6 h后，空洞的髓鞘會(huì)從軸突上脫離[16]。在某些腦區(qū)，例如大腦皮質(zhì)及下丘腦處，少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血敏感性比神經(jīng)元還明顯[22]。缺血發(fā)生后，少突膠質(zhì)細(xì)胞的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如高爾基體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也會(huì)發(fā)生形態(tài)學(xué)的改變。此外，微管蛋白異常是少突膠質(zhì)細(xì)胞缺血后的一個(gè)顯著變化。少突膠質(zhì)細(xì)胞富含微管結(jié)構(gòu)，主要負(fù)責(zé)運(yùn)輸必需的髓鞘相關(guān)蛋白至細(xì)胞終端的突起[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血發(fā)生后40 min之內(nèi)，微管相關(guān)蛋白-Tau蛋白的免疫活性即可增加到可以檢測(cè)的水平，提示少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血高度敏感[25]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)缺血后白質(zhì)損傷的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面[25-27]。①鈣離子超載引發(fā)的軸突功能障礙。使用大鼠視神經(jīng)作為研究對(duì)象的研究結(jié)果顯示，供能不足會(huì)激活軸突上電壓依賴性鈉離子及鈣離子通道，導(dǎo)致軸突間鈣離子聚集，并進(jìn)而激活鈣離子依賴性通路，最終導(dǎo)致軸突功能障礙。②低血糖。血糖是白質(zhì)主要供能來源，低血糖引發(fā)白質(zhì)損傷。雖然糖原可以保護(hù)白質(zhì)免受缺血損傷，但是在腦內(nèi)，只有星形膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生糖原。血糖降低時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的糖原轉(zhuǎn)化成乳酸，彌散至細(xì)胞外間隙營養(yǎng)鄰近的神經(jīng)元軸突。在軸突內(nèi)，乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸促進(jìn)氧化產(chǎn)能從而維持軸突的功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原提供的能量?jī)H能保護(hù)軸突免受饑餓損傷最長至30 min[28]。提高星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原的含量可以延長其功能時(shí)間，是保護(hù)缺血性白質(zhì)損傷的一個(gè)潛在治療措施。③少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷是白質(zhì)損傷的一個(gè)重要組成部分。少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血缺氧及氧化應(yīng)激高度敏感，多種因素參與介導(dǎo)缺血缺氧對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞造成的損傷，例如氧化應(yīng)激、興奮性毒性作用及細(xì)胞凋亡等。少突膠質(zhì)細(xì)胞富含脂質(zhì)及鐵但其抗氧化能力卻較低。研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化應(yīng)激因子一谷肌甘膚含量較低，降低細(xì)胞內(nèi)谷膚甘肚含量會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷或加重其他損傷造成的傷害。相反，補(bǔ)充谷膚甘膚可增加少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)上述損傷的抵抗力。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、DNA損傷及其他存活必須的關(guān)鍵分子的損傷。其次，谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性作用是少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷的主要原因之一。少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種離子型谷氨酸受體，包括N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體、海人藻酸（Kainate）受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate，AMPA）受體[29]。過渡激活谷氨酸受體引發(fā)的興奮性毒性作用會(huì)造成少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，繼而造成髓鞘損傷。體內(nèi)研究提示，AMPA/kainate受體拮抗劑能夠減輕大鼠脊髓缺血損傷及短暫性腦缺血引發(fā)的白質(zhì)損傷。此外，大量研究結(jié)果提示新生兒時(shí)期的少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺血缺氧更為敏感。究其原因包括兩個(gè)方面，一是相較于經(jīng)典的神經(jīng)元NMDA受體，新生兒時(shí)期的少突膠質(zhì)細(xì)胞NMDA受體對(duì)鎂離子介導(dǎo)的電壓依賴性阻斷僅有輕度影響，說明這些受體在缺血誘導(dǎo)的谷氨酸釋放及細(xì)胞膜去極化過程中允許鈣離子通過的電流更大[29]。二是新生兒時(shí)期的少突膠質(zhì)細(xì)胞AMPA/Kainate受體所表達(dá)的GluR2亞基較少，導(dǎo)致其對(duì)鈣離子的通透性增加，而缺糖缺氧會(huì)進(jìn)一步減少該亞基的表達(dá)，增加其對(duì)缺血缺氧的敏感性[30]。

2.2 缺血性卒中后白質(zhì)損傷修復(fù)：NG2硫酸軟骨素蛋白多糖及血小板源性生長因子受體α（plate derived growth factor receptor α，PDGFRα）是少突膠質(zhì)前體細(xì)胞標(biāo)志物，占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)總數(shù)的3%～9%，也是腦內(nèi)主要的增殖細(xì)胞[31]。在成熟腦內(nèi)的白質(zhì)及灰質(zhì)均存在OPC，OPC能夠分化為成熟的具有髓鞘生成功能的少突膠質(zhì)細(xì)胞[32-34]。OPC散在分布于胼胝體、紋狀體及皮層，也能夠由室下區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞分化而來。室下區(qū)含有表達(dá)GFAP的神經(jīng)干細(xì)胞，這些神經(jīng)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生中間型前體細(xì)胞[35]。利用逆轉(zhuǎn)錄病毒進(jìn)行追蹤發(fā)現(xiàn)，盡管大部分神經(jīng)前體細(xì)胞只分化產(chǎn)生神經(jīng)元集落，有些神經(jīng)前體細(xì)胞也能夠分化為OPC[36]。這些分化而來的OPC能夠向胼胝體及紋狀體遷移。采用誘導(dǎo)型Cre重組轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，Ascl1及nestin陽性的神經(jīng)干細(xì)胞及神經(jīng)前體細(xì)胞都能夠分化出OPC[37]。逆轉(zhuǎn)錄追蹤實(shí)驗(yàn)顯示，成年室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞分化成OPC的能力受限[36]。然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在生理情況下，有相當(dāng)一部分OPC是由室下區(qū)nestin陽性的神經(jīng)干細(xì)胞及神經(jīng)前體細(xì)胞分化而來的[38]。體外研究發(fā)現(xiàn)，成年神經(jīng)干細(xì)胞具有分化為OPC的能力[39]。分化的方式分為兩種，一種是對(duì)稱性分化為NG2陽性的OPC，另一種是非對(duì)稱性分化為NG2陽性的OPC和GFAP陽性的細(xì)胞。但是，少突膠質(zhì)細(xì)胞源性克隆不能夠生成OPC及神經(jīng)元集落。這說明，成年神經(jīng)前體細(xì)胞含有少突膠質(zhì)細(xì)胞源性及神經(jīng)元源性細(xì)胞系，這兩種細(xì)胞系是不同的，且功能不存在互相重合。

缺血性卒中發(fā)生后，能夠迅速導(dǎo)致成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生損傷，并引發(fā)繼發(fā)的軸突損傷。缺血性卒中恢復(fù)期，在缺血性梗死周圍區(qū)，包括白質(zhì)及灰質(zhì)，均可以看到OPC細(xì)胞數(shù)目顯著增加，其中有些分化成為成熟的具有髓鞘生成功能的少突膠質(zhì)細(xì)胞。同時(shí)，在這些區(qū)域還能觀察到出芽軸突生成情況[40]。缺血性卒中后，少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目的增加可能是因?yàn)橛幸徊糠諳PC分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞。采用轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)及灰質(zhì)區(qū)域的OPC以及室下區(qū)的OPC都能夠分化成熟為少突膠質(zhì)細(xì)胞。在缺血后2周內(nèi)，在缺血梗死周圍區(qū)，OPC陽性細(xì)胞數(shù)目顯著增加。然而，2個(gè)月后，缺血梗死周圍區(qū)的少突膠質(zhì)細(xì)胞系在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為髓鞘膜樣的形態(tài)，且表達(dá)成熟髓鞘標(biāo)記，包括CNPase及MBP[41]。除了白質(zhì)區(qū)的OPC以外，缺血性腦損傷也會(huì)誘導(dǎo)、募集室下區(qū)OPC參與缺血梗死周圍胼胝體及紋狀體處少突膠質(zhì)細(xì)胞再生的過程[41]。盡管在生理情況下，室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞具有神經(jīng)元系及少突膠質(zhì)細(xì)胞系兩種不同類別，但目前不確定在脫髓鞘病變發(fā)生后，室下區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞是否同時(shí)具有神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞再生能力。采用溶血卵磷脂誘導(dǎo)脫服體脫髓鞘病變，能夠引發(fā)室下區(qū)雙層皮蛋白陽性的神經(jīng)母細(xì)胞分化出OPC[42]。然而，在缺血性腦卒中模型中，盡管缺血誘發(fā)了室下區(qū)雙層皮蛋白陽性神經(jīng)母細(xì)胞數(shù)目的增加，但并沒有引發(fā)OPC數(shù)目的增加[43]。這些研究結(jié)果說明，缺血性卒中能夠誘導(dǎo)白質(zhì)及灰質(zhì)的OPC分化成為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，也能夠誘導(dǎo)室下區(qū)的神經(jīng)前體細(xì)胞分化為OPC。在人體內(nèi)，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，脫髓鞘病變能夠引發(fā)室下區(qū)OPC數(shù)目表達(dá)增加[44]。研究發(fā)現(xiàn)，缺血梗死邊界激活的大腦內(nèi)皮細(xì)胞分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α及血管內(nèi)皮生長因子參與OPC遷移及分化過程[45]。胼胝體內(nèi)受損軸突的谷氨酸能信號(hào)也參與募集室下區(qū)OPC遷移至缺血梗死周圍區(qū)域[46]。盡管缺血性損傷能夠誘發(fā)內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞再生過程，但這一過程并不足以彌補(bǔ)缺血導(dǎo)致的少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡及白質(zhì)損傷。因此，眾多研究致力于發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)缺血性腦損傷發(fā)生后的內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞再生過程的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞療法或藥物療法如果在卒中后最初幾天應(yīng)用的話，能夠促進(jìn)缺血性卒中后的少突膠質(zhì)細(xì)胞再生及軸突再生。

3 腦白質(zhì)保護(hù)

從腦缺血后神經(jīng)功能恢復(fù)的角度來看，所有與缺血有關(guān)的腦區(qū)、細(xì)胞類型和細(xì)胞成分都應(yīng)受到保護(hù)，這些治療可歸類為腦白質(zhì)保護(hù)、腦缺血遠(yuǎn)隔部位損害的保護(hù)、全身保護(hù)治療[47]。其中腦白質(zhì)保護(hù)又可從改善腦白質(zhì)區(qū)血液灌注及增加供血供氧、抑制炎性膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)增生、保護(hù)神經(jīng)元軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞幾方面進(jìn)行[48]。

3.1 Nogo-A對(duì)腦白質(zhì)保護(hù)的研究：Nogo-A是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂中發(fā)現(xiàn)的一種抑制軸突生長的蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后軸突再生中具有抑制作用。Huber等[49]通過用共聚焦免疫電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)Nogo-A在大鼠發(fā)育過程中表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞和投射神經(jīng)元，尤其是在發(fā)育中的皮質(zhì)、脊髓、小腦的有絲分裂后細(xì)胞，這也較好地解釋了其抑制軸突再生的作用和結(jié)構(gòu)上的可塑性。Nogo-A是CNS神經(jīng)元軸突生長抑制的最重要的因子，具有以下特點(diǎn)：①Nogo-A主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中；②Nogo-A抑制背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元軸突生長及3T3成纖維細(xì)胞延伸；③Nogo-A的單克隆抗體IN-1可中和Nogo-A的軸突生長抑制作用，從而促進(jìn)損傷后神經(jīng)元軸突再生[50]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Nogo-A有兩個(gè)完全獨(dú)立的抑制結(jié)構(gòu)域：一個(gè)是可能位于細(xì)胞表面的Nogo-66；另一個(gè)是長的氨基端區(qū)段（NiG）。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域在抑制軸突生長方面發(fā)揮著協(xié)同作用。

3.2 GAP-43對(duì)腦白質(zhì)保護(hù)的研究：GAP-43是神經(jīng)組織特有的生長相關(guān)蛋白，廣泛分布于大小腦、脊髓、背根節(jié)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元內(nèi)以及再生的施旺細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。GAP-43及其mRNA在神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)分布特點(diǎn)說明它對(duì)神經(jīng)發(fā)育和可塑性有重要作用，可促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育、再生及突觸的重構(gòu)。部分研究結(jié)果提示GAP-43參與了神經(jīng)元突觸重組和神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建，并為神經(jīng)功能的恢復(fù)奠定了基礎(chǔ)。神經(jīng)損傷后GAP-43在末端施旺細(xì)胞和軸突的表達(dá)表明它與軸突-施旺細(xì)胞在再生中的相互作用密切相關(guān)。

3.3 梓醇對(duì)腦白質(zhì)保護(hù)的研究：梓醇是從地黃根部分離得到的一種小分子環(huán)烯醚萜類化合物，是地黃的主要有效活性成分之一，具有利尿、緩瀉、降血糖及保肝等多種藥理學(xué)作用[51]。梓醇對(duì)正常大鼠腦白質(zhì)的少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘無明顯影響，但可明顯緩解慢性腦缺血誘導(dǎo)的腦白質(zhì)的病理學(xué)改變，減輕神經(jīng)纖維和髓鞘的潰變，降低腦白質(zhì)的囊泡面積，減輕有髓神經(jīng)纖維的損傷數(shù)目。慢性腦缺血可誘導(dǎo)胼胝體少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的增殖，梓醇治療后少突膠質(zhì)前體細(xì)胞數(shù)明顯下降至缺血前水平。梓醇可抑制慢性腦缺血誘導(dǎo)的腦白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增生活化，抑制炎性因子TNF-α的釋放。這表明梓醇對(duì)腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘的保護(hù)作用與其抗炎癥效應(yīng)有關(guān)。

4 結(jié) 論

腦卒中的損傷是一個(gè)復(fù)雜的過程，是多種因素、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果，因此，治療缺血性腦卒中后功能恢復(fù)也是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)來調(diào)控?fù)p傷過程。挽救局部白質(zhì)結(jié)構(gòu)直接相關(guān)的神經(jīng)功能損失；打破不同白質(zhì)結(jié)構(gòu)損害的共扼關(guān)系；終止交互惡性循環(huán)；協(xié)助神經(jīng)灰質(zhì)的保護(hù)過程，著眼于完善神經(jīng)功能，實(shí)現(xiàn)各環(huán)節(jié)的保護(hù)；減少卒中累及灰白質(zhì)相關(guān)的遠(yuǎn)隔部位損害，利于卒中后腦組織（尤其是梗死性周邊的結(jié)構(gòu)）改變和功能重塑及全腦功能的恢復(fù)。