賈晉瑄，吳毅

復旦大學附屬華山醫(yī)院康復醫(yī)學科，上海市200040

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年流行病學統(tǒng)計[1]，每年全球約有50萬人發(fā)生脊髓損傷，其中90%為外傷性，并且常見于青年期，脊髓損傷常對患者的生活造成長期的影響。脊髓損傷患者常見癥狀包括運動障礙、神經(jīng)痛以及痙攣，超過65%的脊髓損傷并發(fā)肢體痙攣[2]。

1 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的機制

脊髓損傷后痙攣的表現(xiàn)包括被動牽伸時抵抗增加、折刀現(xiàn)象、腱反射增加、踝陣攣、屈肌和伸肌痙攣等。其核心表現(xiàn)是肌張力興奮性增加，這是由于肌梭異常活動所致。肌梭異?；顒拥臋C制可概括為由于脊髓下行的抑制性沖動消失，導致梭內(nèi)肌與梭外肌形成的反饋及前饋環(huán)路的平衡發(fā)生改變[3]。

1.1 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的統(tǒng)計

脊髓損傷后是否會發(fā)生肢體痙攣，可由美國脊髓損傷協(xié)會(America Spinal Injury Association,ASIA)的脊髓損傷嚴重程度分級(ASIA Impairment Scale,AIS)，結合脊髓損傷的損傷水平得知[4]。頸段脊髓損傷的患者中，AIS評分A級的有93%發(fā)生痙攣，B～D級的則有78%發(fā)生痙攣；胸段脊髓損傷患者中，AIS評分A級的有72%會發(fā)生痙攣，B～D級的則有73%發(fā)生痙攣[5]。

1.2 脊髓損傷后神經(jīng)環(huán)路的改變及其機制

脊髓損傷后數(shù)周或數(shù)月，損傷平面以下的神經(jīng)元及其通路通過增加其內(nèi)源興奮性以適應損傷平面興奮性的消失，表現(xiàn)為殘余肌力增加、H反射恢復以及屈肌反射恢復及亢進。脊髓損傷后的改變可以分為三大部分：運動神經(jīng)元的改變、傳入運動神經(jīng)元的信號改變和肌肉組織的改變。

1.2.1 運動神經(jīng)元的改變

脊髓損傷后，會進入脊髓休克期，Ditunno等[6]將其分為四個階段：①最初24 h表現(xiàn)為肌肉松弛、麻痹以及反射完全消失；②損傷后1～3 d H反射以及淺反射恢復并且出現(xiàn)足跖反射；③損傷后4 d至1個月，表現(xiàn)出所有反射逐漸增強而足跖反射消失；④出現(xiàn)反射亢進、陣攣以及痙攣。脊髓休克大約會持續(xù)1～6個月。

導致脊髓休克的因素包括：①運動神經(jīng)元的靜息膜電位輕微超極化，表現(xiàn)為脊髓損傷患者的F波較難引出[7]；②H反射恢復而腱反射不恢復則是由于γ神經(jīng)纖維傳導降低所致[8]；③運動神經(jīng)元電壓依賴性鈉-鈣持續(xù)性內(nèi)向電流(persistent inward currents,PICs)的消失。其中，PICs消失為最主要的因素是，其導致突觸的輸入信號無法被放大，以及運動神經(jīng)元無法被持續(xù)性激活[9]。PICs是由對河豚毒素敏感的持續(xù)性鈉通道以及對尼莫地平敏感的L型鈣通道(低電壓激活并且緩慢失活)組成，能放大突觸輸入信號以及持續(xù)去極化，從而產(chǎn)生平臺電位，使運動神經(jīng)元可以持續(xù)自我激活[10]。運動神經(jīng)元PICs的重現(xiàn)使殘余肌力增加并產(chǎn)生痙攣，PICs中的L型鈣通道會產(chǎn)生一個持續(xù)性的平臺電位，而鈉通道在動作電位超極化之后活化，并使膜電位達到閾值，引起下一個動作電位[11]。因此，脊髓損傷后給予一個短暫、低閾值的刺激，即會由于PICs的作用而引起長時程、非隨意的活化。

1.2.2 傳入運動神經(jīng)元的信號改變

除運動神經(jīng)元之外，運動神經(jīng)元前的感覺傳入也會有相應的改變，導致痙攣肌肉運動神經(jīng)元的興奮性增加。包括以下幾方面。

①抑制性突觸后電位(inhibitory post-synaptic potential,IPSP)的下降或消失，且轉為長時程的興奮性突觸后電位(excitatory post-synaptic potential,EPSP)，大于500 ms的EPSP即可興奮運動神經(jīng)元PICs的L型鈣通道而造成持續(xù)性激活[12]，因此，脊髓損傷后EPSP的出現(xiàn)可以引起PICs的作用；由于運動神經(jīng)元中樞下行系統(tǒng)以及內(nèi)源性抑制缺失，導致肌痙攣。

②突觸前抑制明顯下降：突觸前抑制的下降是經(jīng)由初級傳入去極化的中間神經(jīng)元(primary afferent depolarization interneurons,PAD INs)調(diào)控傳入運動神經(jīng)元的效應。PAD INs起到抑制突觸前抑制的作用，其機制與γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)A受體以及GABAB受體相關，GABAA受體借由使氯離子外流導致去極化，造成傳播動作電位減小，從而導致鈣內(nèi)流相應的減少，降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；GABAB受體則直接調(diào)控鈣離子通道而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[13]。以比目魚肌為例，突觸前抑制可以經(jīng)由接收比目魚肌、脛骨前肌(拮抗肌)以及對側股四頭肌的Ⅰa傳入神經(jīng)纖維傳入信息的PAD INs調(diào)控[14]。

③脊髓損傷后拮抗肌的交互抑制作用下降：交互抑制是由拮抗肌的Ⅰa傳入神經(jīng)纖維傳入，正常情況下，可以避免與拮抗肌同時收縮[14]。

④屈肌撤回反射：屈肌反射傳入(flexor reflex afferent,FRA)通路是由刺激關節(jié)以及表皮引起同側屈肌和對側伸肌的興奮，以及同側伸肌的抑制[15]。正常情況下，長時程的FRA反應需要較強的刺激引起。在脊髓損傷后，小刺激亦可引起長時程的FRA反應[16]。

1.2.3 肌肉組織的改變

脊髓損傷后，不僅是神經(jīng)組織，肌肉組織也會進行適應性改變，包括肌肉萎縮以及肌纖維組成改變兩部分。肌肉萎縮表現(xiàn)為肌小節(jié)的數(shù)量減少并且被結締組織所取代[17]。肌纖維的組成改變表現(xiàn)為具有抗疲勞能力的肌纖維組成下降，而易疲勞的肌纖維組成增加[18]。對于完全性脊髓損傷患者，整個轉變的過程需2～6年[17]。

1.3 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的特征癥狀

痙攣狀態(tài)由數(shù)個上運動神經(jīng)元損傷所致的癥狀組成，以繼發(fā)于脊髓反射興奮性增加的牽張反射亢進為特征，由內(nèi)源性及外源性痙攣狀態(tài)組成，而內(nèi)源性痙攣狀態(tài)又可再細分為位相性和強直性痙攣狀態(tài)兩部分。內(nèi)源性強直性痙攣狀態(tài)的表現(xiàn)為被動牽張肌肉時肌張力增加，以速度依賴性為特征；內(nèi)源性位相性痙攣狀態(tài)表現(xiàn)為腱反射亢進及陣攣；外源性痙攣則以屈肌痙攣為主[19]。

脊髓損傷所引起的痙攣狀態(tài)以陣攣、屈肌痙攣以及伸肌痙攣為特征表現(xiàn)[20]。陣攣是肌肉不自主的節(jié)律性收縮而引起的遠端關節(jié)震蕩，主要認為是牽張反射反復興奮所導致，但有研究認為是脊髓內(nèi)中央震蕩激活α運動神經(jīng)元所致[21]。屈肌痙攣指表皮刺激后引起的關節(jié)屈曲運動[15]，是由于脊髓損傷后下行的抑制信號減弱，導致較小的外界刺激也可以引起屈肌撤回反射[22]。伸肌反射指在改變髖關節(jié)位置后所導致的腿部多個關節(jié)的伸肌收縮，屬于內(nèi)源性強直性痙攣狀態(tài)，肌張力增加是由于肌肉組成成分改變以及去神經(jīng)增敏狀態(tài)所致[23]。

1.4 脊髓損傷后痙攣狀態(tài)康復治療概況

當痙攣發(fā)展到痙攣狀態(tài)而影響活動，并引起疼痛、衛(wèi)生問題時，需要對痙攣狀態(tài)進行治療。脊髓損傷后由于脊髓下行系統(tǒng)中斷，導致肌肉脊髓之間通路的適應性改變，逐漸發(fā)展為痙攣狀態(tài)。目前臨床上常用的治療包括抗痙攣藥物、運動及物理治療、神經(jīng)阻滯和手術等[24]，多是以改變肌肉與脊髓之間通路為治療策略，往往效果不明顯。D'Amico[23]等認為，將治療目標放在提高脊髓下行系統(tǒng)的活性應該可以取得更好的療效。

2 經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)改善脊髓損傷后痙攣狀態(tài)

脊髓損傷后痙攣狀態(tài)康復治療主要目的在于改善痙攣狀態(tài)的同時促進肢體的主動運動，這對于傳統(tǒng)抗痙攣治療而言是相互矛盾的。而TMS可以促進突觸的可塑性，因此可以借由重復TMS激動皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元，達到誘導脊髓神經(jīng)元長時程改變的效果。

2.1 TMS的治療機制概述

TMS利用置于頭顱表面的通電線圈產(chǎn)生磁場，通過磁場作用于皮層神經(jīng)，產(chǎn)生感應電流，以改變其動作電位，影響皮層興奮性[25]。磁場產(chǎn)生的電場則會使神經(jīng)元細胞產(chǎn)生長時程增強(long-term potentiation,LTP)或長時程抑制(long-term depression,LTD)，從而促進突觸的可塑性[26]。根據(jù)刺激釋放數(shù)目及頻率可將TMS分為單刺激(single pulse TMS)、成對刺激(pairedpulses TMS)和重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[27]三類。因為TMS的治療過程中的無創(chuàng)性及患者不適感較低，此技術已廣泛應用于臨床。

2.2 TMS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的研究現(xiàn)況

Benito等[28]對17例C4～T12脊髓損傷患者進行15 d強度90%靜息運動閾值(resting motor threshold,RMT)、20 Hz-rTMS治療，結果顯示改良Ashworth量表分級在治療后2周仍有改善，但是此研究未進行神經(jīng)生理指標的檢測。Kumru等[29]對15例C5～T12脊髓損傷患者進行連續(xù)5 d強度90%RMT、20 Hz-rTMS治療，結果顯示改良Ashworth量表(modified Ashworth Scale,MAS)、視覺模擬評分(Visual Analogue Score,VAS)、改良Penn痙攣頻率量表(modified Penn Spasm Frequency Scale,MPSFS)、脊髓痙攣評估工具(Spinal Cord Assessment Tool for Spasticity,SCAT)以及脊髓損傷痙攣評估工具(Spinal Cord Injury Spasticity Evaluation Tool,SCI-SET)等量表評定，在rTMS治療后有明顯改善，提示rTMS可以改善脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的癥狀，而H反射、T反射等神經(jīng)生理指標于治療前后并無明顯差異。

目前的臨床研究中，在TMS干預后證實T反射有所改善的疾病為多發(fā)性硬化后痙攣的患者[30]，但多發(fā)性硬化的病灶分散于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與脊髓損傷的病灶分布方式不同，這可能是造成無法應用H反射評估脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的原因。此外，Huang等[31]對健康人群進行θ波刺激(Theta burst stimulation,TBS)，發(fā)現(xiàn)運動誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)被抑制但是并沒有對H反射造成影響。Di Lazzaro等[32]檢測1例在硬膜下植入電極的慢性腦卒中患者的皮質(zhì)脊髓束神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，間歇TBS(intermittent TBS,iTBS)干預后會增加晚期I波的波幅，提示其作用于皮質(zhì)脊髓束中的多種神經(jīng)元，包括爆發(fā)性中間神經(jīng)元以及抑制性中間神經(jīng)元等，其中抑制性中間神經(jīng)元的興奮性增加在緩解痙攣狀態(tài)中有重要的作用，但H反射的反射弧中并沒有抑制性中間神經(jīng)元，由此可以推測，H反射并不能很好地反映rTMS緩解痙攣狀態(tài)的效果。

Nardone等[33]對9例頸椎或胸椎損傷后痙攣的患者進行2周(每周5 d)強度90%RMT、20 Hz-rTMS的交叉對照研究，研究結果顯示MAS、SCATS等臨床量表評定患者的痙攣狀態(tài)在干預結束后有明顯改善。此外，Nardone等針對患者的返回抑制進行條件化H反射評定，結果顯示，rTMS治療后，被試者的條件化H反射的平均百分比較基線下降。返回抑制于脊髓損傷后痙攣狀態(tài)中的機制如前所述，其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)借由返回抑制通路上的抑制性中間神經(jīng)元參與其調(diào)控，此研究結果證實rTMS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)的機制：rTMS刺激經(jīng)皮質(zhì)脊髓束下傳并增加抑制性信號的輸出，從而降低脊髓節(jié)段的興奮性而達到降低四肢痙攣狀態(tài)的效果。

Korzhova等[34]對以TMS治療各種疾病所致痙攣的文獻進行Meta分析，入選6項試驗共149例患者，發(fā)現(xiàn)高頻TMS刺激M1區(qū)治療病灶位于脊髓水平的痙攣有效(證據(jù)水平B級)，并且TMS治療脊髓水平所致痙攣的效果優(yōu)于脊髓以上水平所致痙攣的效果。

3 小結

脊髓損傷患者常見癥狀包括痙攣、神經(jīng)痛和運動障礙[35]，其中痙攣對脊髓損傷患者的預后及生活質(zhì)量造成巨大影響。目前痙攣狀態(tài)的治療首選抗痙攣藥，并輔以運動療法、物理治療等。TMS作為一種無痛性、非侵入性的物理治療方法，亦作為康復治療的手段之一，應用于痙攣狀態(tài)的輔助治療，在治療脊髓損傷患者的臨床研究報道中未見有治療后的副作用，可能是由于應用的時間不長而沒有足夠的安全數(shù)據(jù)。在TMS治療其他疾病的相關臨床研究中，相關副反應包括頭暈、短暫頭痛、暈厥等，皆為可逆性的副反應，即時停止TMS并給予相關處理后并未造成永久性損害。目前關于TMS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的臨床研究很少，并且大多數(shù)的研究結果停留在臨床量表評定的主觀結果，關于其神經(jīng)生理指標的評定或是其治療機制的臨床研究也非常少，未來還有待進一步的研究。

此外，自2005年Huang等[31]推出TBS治療模式以來，TBS廣泛應用于多種研究，目前尚未有關于TBS治療脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的研究報道。TBS相較于rTMS而言，每次的刺激時間較短，若證明其有療效，對于無法長時間維持靜止狀態(tài)的一些痙攣患者而言可能是較佳的選擇。目前TBS在腦卒中、多發(fā)性硬化的痙攣狀態(tài)患者中已有研究證明其療效[30,36]。因此，關于TBS應用于脊髓損傷后痙攣狀態(tài)患者的治療亦是未來的研究方向。