樊亮花，杜良杰,2

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科，北京市100068

痙攣是指速度依賴性緊張性牽張反射亢進(jìn)，伴腱反射亢進(jìn)、間歇或持續(xù)的肌肉不自主收縮，由牽張反射過度興奮引起[1]。臨床主要表現(xiàn)為肌張力增高、深反射亢進(jìn)、陣發(fā)性攣縮和肌強(qiáng)直。

痙攣和痙攣狀態(tài)是脊髓損傷常見的慢性并發(fā)癥之一，在脊髓損傷后6～12個月內(nèi)，約70%的患者出現(xiàn)不同程度的肢體痙攣[2]。27%～40%患者認(rèn)為痙攣影響日常生活并且可造成嚴(yán)重的功能障礙[3]。雖然脊髓損傷后適度的痙攣可以延緩肌肉萎縮，維持關(guān)節(jié)穩(wěn)定，防止下肢靜脈血栓形成等，但是痙攣發(fā)展到一定程度將限制患者的日常生活，影響康復(fù)療效[4]。

常見的痙攣治療方法如康復(fù)訓(xùn)練、藥物、物理因子等大多只能起到短期效果，約40%痙攣患者不能耐受抗痙攣藥的副作用。

目前脊髓損傷后痙攣發(fā)生機(jī)制尚不明確；對脊髓損傷后痙攣的防治還處于摸索和臨床驗證階段?，F(xiàn)將脊髓損傷后引起肢體痙攣的可能發(fā)病機(jī)制綜述如下。

大量動物實驗證實，在脊髓損傷慢性期，脊髓神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及單個細(xì)胞水平出現(xiàn)深刻變化，并參與痙攣的形成。在正常生理狀態(tài)下，脊髓興奮性網(wǎng)絡(luò)、突觸前抑制和運動神經(jīng)元興奮性之間保持動態(tài)平衡。脊髓損傷后，病變部位下方的回路失去部分上位中樞的信號輸入，異常的重組和適應(yīng)可能導(dǎo)致功能異常，如痙攣；此外，脊髓損傷后，脊髓喪失上位中樞的控制，節(jié)段的運動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元活性發(fā)生改變，影響到脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致電生理活動產(chǎn)生相應(yīng)的變化，所支配肌纖維的收縮活動發(fā)生改變，在失去皮質(zhì)脊髓神經(jīng)支配后，本體感受性傳入神經(jīng)、脊髓中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元之間的連接失去平衡及其特異性。所以，γ運動神經(jīng)元的過度活動及運動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元活動背景的變化共同作用，促進(jìn)痙攣的產(chǎn)生和發(fā)展。

1 脊髓損傷平面以下的運動神經(jīng)元發(fā)生適應(yīng)性改變

脊髓損傷致下行傳導(dǎo)通路受損，損傷下方的脊髓回路發(fā)生適應(yīng)性改變，如下調(diào)K+-Cl-共同轉(zhuǎn)運蛋白，改變運動神經(jīng)元細(xì)胞膜上離子通道、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體數(shù)量和活性[5-6]，增加運動神經(jīng)元內(nèi)持續(xù)的內(nèi)電流[5]，這些變化將導(dǎo)致運動神經(jīng)元興奮性增加，是脊髓損傷后肢體痙攣的最主要機(jī)制[7]。

1.1 運動神經(jīng)元細(xì)胞膜上Na+通道改變

成年大鼠脊髓損傷后，運動神經(jīng)元表達(dá)mRNA編碼產(chǎn)生5種 α-亞族 Na+通道，即 Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6 和Nav1.7。電壓依賴性Na+通道中的Nav1.6是產(chǎn)生持續(xù)Na+電流的主要Na+通道，在激發(fā)Na+/Ca2+交換中起重要作用。Brocard等[8]研究證實，脊髓損傷后，損傷平面以下脊髓運動神經(jīng)元中Nav1.6通道上Ca2+依賴的半胱氨酸蛋白酶發(fā)生裂解，導(dǎo)致Nav1.6的表達(dá)上調(diào)、運動神經(jīng)元興奮性增加；抑制半胱氨酸蛋白酶的活性可以減弱運動神經(jīng)元興奮性，降低小鼠的痙攣程度。藥物抑制半胱氨酸蛋白酶的活性可能是今后治療脊髓損傷后痙攣的一個新策略[9]。

1.2 5-HT及其受體活性的改變

5-HT能軸突起源于腦干神經(jīng)元，下行投射到各級脊髓平面的背角、腹角和中間區(qū)[10]，通過產(chǎn)生的5-HT激活特異的受體亞型，使運動神經(jīng)元發(fā)生去極化或超極化，導(dǎo)致突觸興奮或抑制電位的放大[11]，進(jìn)而調(diào)節(jié)脊髓的興奮性。5-HT1受體的激活可以介導(dǎo)抑制反應(yīng)，而激活5-HT2受體可促進(jìn)細(xì)胞膜上Ca2+內(nèi)流，興奮脊髓運動神經(jīng)元[9]。脊髓損傷后，腦干對脊髓運動區(qū)域的5-HT能投射中斷，運動神經(jīng)元支配的肌肉發(fā)生癱瘓，這不僅是由皮質(zhì)脊髓束和網(wǎng)狀脊髓束損傷引起，腦源性5-HT的缺失亦參與該過程。

脊髓損傷后腦干衍生的5-HT輸入減少，導(dǎo)致運動神經(jīng)元膜電位發(fā)生改變，引起運動神經(jīng)元興奮性的急性抑制；隨后5-HT耗盡，5-HT系統(tǒng)發(fā)生一系列改變：5-HT轉(zhuǎn)運蛋白失調(diào)、特定5-HT受體(serotonin receptor,5-HTR)表達(dá)升高、5-HTR超敏感性和/或組成性自激活[12]。5-HT系統(tǒng)的這些變化，尤其是5-HT及5-HT2A受體、5-HT2B受體和5-HT2C受體數(shù)量和活性的改變，導(dǎo)致不同程度的運動功能障礙，對脊髓損傷后痙攣的發(fā)病機(jī)制起著重要作用。其中5-HT2A和5-HT2C受體是兩個高度相似的G蛋白偶聯(lián)受體，具有相當(dāng)大的本構(gòu)活性，主要通過激活磷脂酶C相關(guān)的級聯(lián)來發(fā)出信號。近年來多項研究表明，脊髓損傷后5-HT2A和5-HT2C受體數(shù)量和功能的改變與痙攣的產(chǎn)生及嚴(yán)重程度相關(guān)。

Kong等[13]的研究表明，在橫斷性脊髓損傷大鼠模型中，編碼5-HT2A受體的mRNA上調(diào)，5-HT2A受體表達(dá)增加，5-HT2C受體mRNA未見明顯上調(diào)。Ryu等[14]的動物實驗亦證實，在胸段脊髓損傷大鼠模型中，損傷平面以下脊髓5-HT2A受體的免疫反應(yīng)性增加，并且發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)增加的程度與小鼠肢體痙攣程度相關(guān)，故研究者認(rèn)為5-HT2A受體上調(diào)引發(fā)5-HT的超敏反應(yīng)，使運動神經(jīng)元過度興奮。之后研究發(fā)現(xiàn)5-HT2A和5-HT2C受體均參與調(diào)節(jié)小鼠運動活動，但是5-HT2A和5-HT2C受體對運動活動有相反的影響[15]。

為明確5-HT2A和5-HT2C受體改變與脊髓損傷后痙攣的相關(guān)性，又進(jìn)行了多項實驗。Ren等[16]發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體上調(diào)的時間過程與脊柱病變后痙攣的發(fā)展沒有明顯的正相關(guān)關(guān)系。之后他的同事使用大鼠尾巴痙攣模型證明，5-HT2C受體的活性增強(qiáng)與脊髓損傷后的肌肉痙攣有因果關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上檢測了脊髓損傷后不同時間間隔內(nèi)5-HT2C受體免疫反應(yīng)的變化，發(fā)現(xiàn)從小鼠脊髓損傷2周后至研究結(jié)束，損傷平面以下脊髓灰質(zhì)不同區(qū)域的5-HT2C受體免疫反應(yīng)加強(qiáng)，且反應(yīng)區(qū)域位于脊髓灰質(zhì)的不同區(qū)域，主要分布于神經(jīng)元胞體及其樹突；用選擇性5-HT2C受體抑制劑作用于脊髓后發(fā)現(xiàn)小鼠的痙攣程度顯著下降。隨后他們將肌痙攣與運動神經(jīng)元的5-HT2C受體免疫反應(yīng)的時空變化進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn)它們之間呈正相關(guān)，但該實驗亦明確脊髓損傷后5-HT2C受體mRNA水平未明顯升高。Navarrett等[17]的實驗亦得到同樣結(jié)果。所以，脊髓損傷后5-HT2C受體mRNA與蛋白表達(dá)不相關(guān)的原因需要進(jìn)一步研究。

Husch等[18]通過動物實驗證實，胸段完全性脊髓損傷大鼠，損傷4周后，腰髓髓間5-HT量減少約85%，5-HT2C受體表達(dá)增加；免疫細(xì)胞化學(xué)分析表明脊髓損傷引起5-HT能纖維和5-HT轉(zhuǎn)運體的共同丟失；5-HT2A中間神經(jīng)元對5-HT的敏感性增加100～1000倍。該實驗推測5-HT2C受體表達(dá)增加及5-HT轉(zhuǎn)運體減少共同作用，使5-HT2A中間神經(jīng)元對5-HT發(fā)生超敏變化。

Murray等[19]發(fā)現(xiàn)，在大鼠脊髓橫切數(shù)月后，5-HT2C受體mRNA轉(zhuǎn)錄后編輯過程發(fā)生變化，導(dǎo)致5-HT2C受體亞型表達(dá)增加，這些亞型在沒有5-HT的情況下自發(fā)激活，促發(fā)運動神經(jīng)元持續(xù)Ca2+內(nèi)流；特異性5-HT2C受體抑制劑能在很大程度上消除這些鈣電流和肌肉痙攣。隨后該研究者又進(jìn)一步證實腦源性5-HT分泌減少，5-HT2B受體和5-HT2C受體因具有高度可塑性，被過度代償性激活，5-HT2C受體總數(shù)無明顯變化，活性較低的亞型受體數(shù)目降低，活性較高的亞型受體數(shù)目明顯增加，且增加的倍數(shù)與脊髓損傷后髓內(nèi)運動神經(jīng)元和中間神經(jīng)元細(xì)胞膜持續(xù)性內(nèi)向電流增加倍數(shù)相近，導(dǎo)致Ca2+持續(xù)內(nèi)流，運動神經(jīng)元持續(xù)興奮。這雖促進(jìn)運動功能的恢復(fù)，但不同于正常的腦干控制受體激活，這些受體是永久被激活的，導(dǎo)致永久的大量Ca2+內(nèi)流；運動神經(jīng)元持續(xù)性過度興奮，引發(fā)肌肉痙攣[6]。深入研究后發(fā)現(xiàn)，5-HT2C受體mRNA編輯程度與其活性成反比，編輯程度越高的亞型活性越低。脊髓損傷后5-HT2C受體mRNA編輯減少是腺甘氨酸脫氨酶2下調(diào)所致，這種下調(diào)是由脊髓損傷后引起的持續(xù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的，這種炎癥反應(yīng)與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)；神經(jīng)元基因表達(dá)的改變，可能有助于脊髓損傷后神經(jīng)元興奮性的恢復(fù)和肌肉痙攣[20]。

因此，通過調(diào)控5-HT及其受體活性治療痙攣將是一個臨床和基礎(chǔ)研究方向。

1.3 局部氨基酸濃度變化及神經(jīng)元Cl-失穩(wěn)態(tài)

傳遞到脊髓背角的感覺信息由復(fù)雜的興奮性和抑制性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和甘氨酸等抑制遞質(zhì)主要通過突觸前抑制和突觸后抑制途徑調(diào)節(jié)背角神經(jīng)元的興奮性；突觸前GABA受體激活后亦可通過抑制初級傳入終端釋放谷氨酸發(fā)揮抑制作用[21]。脊髓損傷后抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA和甘氨酸產(chǎn)生減少，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸產(chǎn)生增多[22]，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡被認(rèn)為是運動神經(jīng)元過度興奮的部分原因。既往研究均已證實，脊髓損傷患者皮層下水平和皮層水平的GABA能和甘氨酸能抑制機(jī)制均發(fā)生減弱。

細(xì)胞內(nèi)外的Cl-濃度梯度及胞內(nèi)的Cl-狀態(tài)是GABA和甘氨酸介導(dǎo)的突觸后抑制的先決條件[21]：GABA和甘氨酸受體激活后，受體通道打開，因該通道只對Cl-通透，Cl-順電-化學(xué)梯度內(nèi)流，造成突觸后膜的超極化。神經(jīng)元內(nèi)外Cl-的穩(wěn)態(tài)平衡主要由K+-Cl-共同轉(zhuǎn)運體亞型2(K+-Cl-cotransporter,KCC2)維持，它的作用是將胞內(nèi)的Cl-高效補(bǔ)償性地泵到胞外。研究顯示，體外細(xì)胞培養(yǎng)降低KCC2的基因表達(dá)、阻斷KCC2的藥理作用、脊髓損傷后誘導(dǎo)KCC2基因表達(dá)下調(diào)，均可導(dǎo)致運動神經(jīng)元突觸后抑制水平下降[23]。脊髓損傷后KCC2的表達(dá)下調(diào)及轉(zhuǎn)運體的表面穩(wěn)定性降低，與痙攣和慢性疼痛的發(fā)生有關(guān)[5]。Boulenguez等[5]研究指出，在脊髓運動神經(jīng)元中，激活5HT2A受體可以增加KCC2細(xì)胞膜表達(dá)，增強(qiáng)KCC2的功能，恢復(fù)內(nèi)源性抑制，減少脊髓損傷后的痙攣程度。該過程與磷脂肌酰醇信號途徑系統(tǒng)(protein kinase C system,PKC)激活相關(guān)[24]。亦有研究顯示，腦源性生長因子可以通過上調(diào)損傷遠(yuǎn)端脊髓KCC2表達(dá)而降低痙攣程度[25]。

甘氨酸對脊髓運動神經(jīng)元的抑制作用是直接突觸后效應(yīng)。甘氨酸能突觸間隙的甘氨酸濃度可由甘氨酸轉(zhuǎn)運體活性控制。甘氨酸轉(zhuǎn)運體有兩種亞型，即甘氨酸轉(zhuǎn)運體-1和甘氨酸轉(zhuǎn)運體-2，后者可重吸收突觸前釋放的甘氨酸并調(diào)節(jié)甘氨酸能神經(jīng)傳遞。局部脊髓甘氨酸能的喪失被認(rèn)為是引起脊髓損傷后痙攣的機(jī)制之一；甘氨酸轉(zhuǎn)運體-2抑制劑可以顯著抑制痙攣狀態(tài)。

離子型GABAA類受體激活后引起細(xì)胞超極化，產(chǎn)生抑制性突觸后電位(inhibitory postsynaptic potential,IPSP)。當(dāng)作用于GABAB類受體時，可以調(diào)節(jié)Ca2+和K+通道，誘發(fā)突觸前抑制電位和突觸后抑制電位發(fā)揮抑制作用。谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)是合成GABA的主要限速酶，催化谷氨酸脫羧反應(yīng)生成GABA。因而GAD對于調(diào)節(jié)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)功能平衡起著重要作用。它有兩種異構(gòu)體，即GAD65和GAD67。Mende等[26]的研究表明，在小鼠脊髓中，突觸前GABA與本體感受性神經(jīng)元的末端形成突觸，并通過突觸前抑制控制感覺運動連接的信息傳遞。谷氨酸通過突觸前GABA能末端的谷氨酸代謝型受體指導(dǎo)GAD67的表達(dá)，通過自分泌作用調(diào)控GAD65的表達(dá)。損傷平面以下谷氨酸釋放減少，導(dǎo)致GAD65和GAD67的合成減少，突觸前抑制作用減弱，導(dǎo)致肌肉痙攣。脊髓損傷后GABA介導(dǎo)的突觸前抑制作用的減弱在脊髓過反射和痙攣的出現(xiàn)中起著重要作用。臨床研究表明，GABAB類受體激動劑如巴氯芬可以在一定程度上緩解肢體痙攣。亦有動物實驗證實，口服GABA類藥物聯(lián)合特異節(jié)段的GAD65基因治療可以發(fā)揮高效的抗痙攣作用[27]。

2 中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)興奮性的改變

中間神經(jīng)元是指軸突位于單一髓節(jié)內(nèi)或相鄰髓節(jié)間的聯(lián)絡(luò)神經(jīng)元，可作為連接感覺神經(jīng)元和運動神經(jīng)元的主要局部環(huán)路。Kopach等[28]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠脊髓損傷后，脊髓背角興奮性中間神經(jīng)元活性增強(qiáng)，抑制性中間神經(jīng)元活性降低，并提出該變化可能是小鼠脊髓損傷后產(chǎn)生痙攣的生理基礎(chǔ)。Bellardita等[29]通過橫斷骶髓，建立脊髓損傷后小鼠尾巴痙攣模型，利用小鼠電生理學(xué)和光遺傳學(xué)手段檢測和干擾運動神經(jīng)元及神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的中間神經(jīng)元在肌肉痙攣時的活動，雖然脊髓損傷慢性期損傷平面以下單突觸脊髓回路的運動神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，部分運動神經(jīng)元存在自發(fā)放電，但是自發(fā)放電的運動神經(jīng)元數(shù)量較少，尚不足以誘發(fā)痙攣；多突觸脊髓回路中間神經(jīng)元的持續(xù)性神經(jīng)活動與肌肉痙攣具有明顯的時空關(guān)系；脊髓興奮性中間神經(jīng)元的光遺傳激活和失活與痙攣的發(fā)生和維持相關(guān)，即興奮性中間神經(jīng)元群直接參與痙攣的發(fā)生；在此過程中，抑制性中間神經(jīng)元活性也增加，而運動神經(jīng)元的抑制性輸入并未降低，增加的抑制效應(yīng)小于增加的興奮效應(yīng)；并且抑制性中間神經(jīng)元在抑制痙攣的起始和促進(jìn)痙攣結(jié)束階段發(fā)揮重要作用。

3 感覺輸入在調(diào)節(jié)脊髓運動組織和輸出方面起重要作用

從肌梭到脊髓的感覺輸入在調(diào)節(jié)脊髓運動的組織和輸出方面起著重要的作用[30]。感覺信息在脊髓損傷后的步態(tài)控制和運動恢復(fù)中起著關(guān)鍵作用[31]。連接肌梭的Ⅰ類和Ⅱ類本體覺傳入纖維通過背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)入脊髓，與運動神經(jīng)元或中間神經(jīng)元形成突觸連接；來自腱器官的Ⅰb類傳入纖維與中間神經(jīng)元間形成突觸連接。整合這些感覺信號的脊髓神經(jīng)回路具有高度特異性，以產(chǎn)生復(fù)雜的肌肉激活協(xié)同效應(yīng)[24]。脊髓損傷后，脊髓神經(jīng)回路失去這種特異性整合作用[32]。脊髓損傷后腱器官(Ⅰb類傳入)活化的抑制性中間神經(jīng)元活動降低[33]；Ⅰa類傳入纖維末端的突觸前抑制活動減少，本體覺Ⅰa傳入纖維與運動神經(jīng)元之間的連接和活動增加[34]。這些變化均促進(jìn)脊髓損傷后痙攣的產(chǎn)生。

4 脊髓損傷后脊髓神經(jīng)系統(tǒng)的解剖重組

在發(fā)育和成年期，皮質(zhì)脊髓軸突和本體感受體在脊髓的突觸空間競爭[35]。前運動神經(jīng)元接收來自皮質(zhì)脊髓束和本體感受纖維的直接輸入，在脊髓損傷失去皮質(zhì)脊髓輸入后，本體感受性傳入纖維可能侵襲這些神經(jīng)元間的突觸空間[36]。

有研究發(fā)現(xiàn)[37]，脊髓損傷后運動神經(jīng)通路的樹突重塑可以引發(fā)異常H反射，促進(jìn)痙攣產(chǎn)生。大鼠脊髓損傷后6周，損傷平面以下α運動神經(jīng)樹突發(fā)生改變：樹突密度增加、形狀改變、樹突分支重塑。這些改變將增強(qiáng)突觸后連接點及突觸連接的強(qiáng)度和穩(wěn)點性，可導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮。研究還發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)改變可能是由于小GTP結(jié)合蛋白Rac1活性改變引起的，實驗發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后小鼠的Rac1蛋白mRNA表達(dá)增加，抑制Rac1蛋白活性可抑制上述脊髓背角運動神經(jīng)元的樹突重塑，同時H反射接近正常。故研究者認(rèn)為可以將Rac-1信號看作脊髓反射通路結(jié)構(gòu)和功能的重要調(diào)解點。

5 神經(jīng)傳導(dǎo)過程中的信號分子變化

5.1 神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3,NT-3)

肌梭是一種感受本體感覺的感受器。肌梭的傳入神經(jīng)是本體感受器的一個子集，將刺激信號轉(zhuǎn)變?yōu)閭魅肜w維的神經(jīng)沖動，經(jīng)脊髓背根神經(jīng)節(jié)中本體感覺神經(jīng)元，向脊髓傳遞肌肉收縮的信息，影響中樞回路對運動功能的調(diào)節(jié)[30]。

肌梭的傳入沖動是脊髓α運動神經(jīng)元興奮的基礎(chǔ)。肌梭傳入沖動下降，則α運動神經(jīng)元放電減少。近幾年，一些研究發(fā)現(xiàn)肌梭的神經(jīng)傳入受其分泌產(chǎn)生的NT-3調(diào)節(jié)。肌源性NT-3對本體感覺發(fā)育和功能至關(guān)重要。本體感覺神經(jīng)纖維和脊髓前角α運動神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，此過程需要梭內(nèi)肌纖維表達(dá)的NT-3參與。

NT-3不僅可以降低運動神經(jīng)元的興奮性[38]，亦通過逆行營養(yǎng)支持作用加強(qiáng)突觸連接，促進(jìn)脊髓的電路重組[39]。雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束損害后，小鼠產(chǎn)生肢體痙攣，該過程可能與脊髓損傷后肌梭分泌的NT-3減少有關(guān)。周圍給予NT-3可以修復(fù)受損的皮質(zhì)脊髓束連接，促進(jìn)成年和老年大鼠卒中后感覺運動恢復(fù)[40]。通過對脊髓回路和分子標(biāo)記物的神經(jīng)-生理特性分析發(fā)現(xiàn)，NT-3可調(diào)節(jié)脊髓運動回路中的感覺輸入和運動神經(jīng)元興奮性。Kathe等[32]運用基因治療技術(shù)促進(jìn)NT-3在小鼠肢體肌肉中過表達(dá)，證實NT-3可以降低小鼠肢體痙攣程度，調(diào)節(jié)傳入的特異性并重新平衡脊髓的興奮和抑制網(wǎng)絡(luò)，使運動神經(jīng)元細(xì)胞膜的KCC2水平恢復(fù)正常。所以，對脊髓損傷后NT-3表達(dá)與活性改變的研究為從病因上而非癥狀上改善痙攣提供了新的治療靶點。

5.2 其他信號分子

脊髓損傷平面以下的脊髓腹側(cè)和背根神經(jīng)節(jié)的某些信號分子發(fā)生變化，如絲氨酸真核起始因子4G(eukaryotic translation initiation factor 4G,eIF4G)和Ser1107磷酸化，調(diào)節(jié)血管生成和神經(jīng)退化途徑某些蛋白質(zhì)的減少，鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV(CaM-dependent protein kinase IV,CaMKIV)、絲裂原活化蛋白激酶3/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase 3/extracel-lular regulated protein kinases,MAPK3/ERK1)和蛋白激酶Cδ(protein kinase C δ,PKCδ)的上調(diào)，這些信號分子的活動不僅在脊髓損傷后的起始階段起著重要作用，而且在維持痙攣狀態(tài)中也起著重要作用[41]。

對于NT-3等神經(jīng)營養(yǎng)因子信號表達(dá)更加深入的研究將會給今后脊髓損傷后痙攣的研究帶來新的熱點。

6 小結(jié)

脊髓損傷后，脊髓與上位中樞的連接中斷，導(dǎo)致?lián)p傷平面以下的脊髓截斷發(fā)生重組，形成異常的感覺運動回路，無方向性代償可塑性是導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷后脊髓神經(jīng)回路重新布線的主要原因[41]。另外脊髓的興奮性網(wǎng)絡(luò)、突觸前抑制和運動神經(jīng)元興奮性之間失平衡，運動神經(jīng)元及其活動背景發(fā)生改變，使運動神經(jīng)元過度興奮，促進(jìn)痙攣產(chǎn)生。盡管有各種假說，但都不能完全闡述脊髓損傷后痙攣的確切機(jī)制。

臨床工作中，雖然在治療和護(hù)理方面做了大量的努力，但是對于脊髓損傷后痙攣仍然缺乏有效的治療方案，所以，了解其潛在的細(xì)胞和分子機(jī)制，特別是脊髓損傷后痙攣的病理生理學(xué)系統(tǒng)性調(diào)控機(jī)制，對于探索和制定有效的治療策略至關(guān)重要。

隨著近年來對于脊髓損傷后5-HT系統(tǒng)在痙攣發(fā)展過程中的作用研究越發(fā)深入，有研究者提出5-HT2A受體的構(gòu)象活性取決于其表達(dá)水平，而5-HT2C受體則通過編輯其mRNA來調(diào)控構(gòu)象活性，未來這種通過編輯改變運動神經(jīng)元活性可能為抗痙攣藥物治療開辟新的思路[20]。

KCC2是控制神經(jīng)元離子穩(wěn)態(tài)的重要轉(zhuǎn)運體，該轉(zhuǎn)運蛋白的活性可以通過大量的信號通路快速調(diào)節(jié)，而這些途徑的調(diào)節(jié)效應(yīng)仍有待鑒定。今后在識別KCC2功能調(diào)控關(guān)鍵上游分子介質(zhì)的同時應(yīng)用小分子修飾這些信號通路，也許能成為脊髓損傷后痙攣的一種新的治療策略[42]。

脊髓損傷后，損傷平面以下脊髓回路發(fā)生一系列解剖和功能的適應(yīng)性改變，但此過程缺乏上位中樞及特異性信號分子的調(diào)控，再生的神經(jīng)纖維可能改變脊髓回路中中間神經(jīng)元的活性，促進(jìn)運動神經(jīng)元持續(xù)放電，引發(fā)肢體痙攣，所以，中間神經(jīng)元活性的變化可能是脊髓損傷后肢體痙攣的主要原因。對于該觀點的驗證，將在以后的研究中進(jìn)一步展開。

綜上所述，對脊髓損傷后肌痙攣的認(rèn)識和治療仍有待進(jìn)一步研究，未來探索脊髓損傷和痙攣的完整機(jī)制，制定綜合有效的治療方案，是解決脊髓損傷后痙攣的關(guān)鍵所在。