王 琦，閆國珍

(包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院超聲科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

我國腦血管疾病發(fā)病率呈逐年增長趨勢[1]，腦卒中發(fā)病率、患病率、死亡率和傷殘調(diào)整生命年均呈上升趨勢。頸動脈粥樣硬化是腦血管疾病眾多致病因素中重要和常見的一環(huán)。研究[2-3]表明，頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與多種因素關(guān)系密切，如斑塊硬化程度、斑塊內(nèi)新生血管量、脂質(zhì)核心的大小、炎性改變程度等，而斑塊穩(wěn)定與否與斑塊引發(fā)的繼發(fā)改變(如斑塊潰瘍、內(nèi)出血、破裂)以及心腦血管事件的發(fā)生存在明顯正相關(guān)。CEUS技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于多個領(lǐng)域，其在頸動脈粥樣硬化斑塊研究領(lǐng)域亦取得了一定進(jìn)展。本文對CEUS在頸動脈粥樣硬化斑塊的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 二維超聲評價頸動脈粥樣硬化斑塊

二維超聲評價方法：以二維聲像圖中的胸鎖乳突肌回聲為參照，依據(jù)回聲強(qiáng)弱將粥樣斑塊分為低回聲斑、等回聲斑、強(qiáng)回聲斑和混合回聲斑，其中混合回聲斑定義為低回聲或等回聲斑塊內(nèi)有不伴聲影的強(qiáng)回聲部分[4]；并以斑塊回聲的強(qiáng)弱、斑塊的二維形態(tài)、斑塊表面纖維帽是否完整、是否菲薄等作為判定斑塊穩(wěn)定性的依據(jù)，斑塊回聲低、形態(tài)不規(guī)則、有潰瘍凹陷、纖維帽菲薄、纖維帽不完整、無纖維帽等提示斑塊穩(wěn)定性差，即易損性強(qiáng)[5]。

2 CEUS評估頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性

2.1 CEUS的應(yīng)用背景 血管新生是指原有毛細(xì)血管經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞激活而發(fā)生增殖、遷移，自現(xiàn)存血管基礎(chǔ)上以芽生或非芽生形式構(gòu)成新毛細(xì)血管或新毛細(xì)血管網(wǎng)的過程。Banger等[6]研究證實(shí)粥樣硬化斑塊內(nèi)存在新生血管，Celletti等[7]進(jìn)一步證實(shí)新生血管是不穩(wěn)定斑塊形成及繼發(fā)改變的關(guān)鍵。因此，評估斑塊內(nèi)新生血管及斑塊的穩(wěn)定性，對于指導(dǎo)治療、監(jiān)測療效和減少心腦血管不良事件的發(fā)生至關(guān)重要。超聲造影劑采用六氟化硫微氣泡，其直徑為2～6 μm，小于血液中的紅細(xì)胞，能自由通過毛細(xì)血管，到達(dá)有血液供應(yīng)的器官和組織，是一種有效的血管示蹤劑，使顯示斑塊內(nèi)新生血管成為可能。魏立亞等[8]對比分析CEUS結(jié)果與頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后硬化斑塊的病理組織學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)增強(qiáng)區(qū)域所占比例高的斑塊在組織學(xué)上新生血管數(shù)量多，二者呈正相關(guān)，提示CEUS可反映斑塊內(nèi)新生血管情況，進(jìn)而反映斑塊穩(wěn)定性。

2.2 CEUS半定量分析 目前多根據(jù)CEUS后斑塊內(nèi)部信號增強(qiáng)的程度將頸動脈斑塊分為4個等級[4-5,9]：Ⅰ級，斑塊無增強(qiáng)；Ⅱ級，斑塊僅外膜增強(qiáng)，內(nèi)部或少許星點(diǎn)狀增強(qiáng)或少許線狀增強(qiáng)；Ⅲ級，斑塊內(nèi)部及周邊散在點(diǎn)狀、線樣、短條狀增強(qiáng)，線狀增強(qiáng)可貫穿大部分斑塊，或有血液流動征(即造影動態(tài)圖像中斑塊內(nèi)增強(qiáng)區(qū)域內(nèi)可見流動的造影劑微泡)；Ⅳ級，斑塊內(nèi)部呈大片樣增強(qiáng)、網(wǎng)格樣增強(qiáng)或彌漫增強(qiáng)。斑塊造影增強(qiáng)等級越高，斑塊內(nèi)增強(qiáng)信號越豐富，提示斑塊穩(wěn)定性越差。

Vicenzini等[10]發(fā)現(xiàn)低回聲斑塊內(nèi)新生血管的增強(qiáng)程度比強(qiáng)回聲斑塊內(nèi)的增強(qiáng)程度高，原因在于低回聲斑塊內(nèi)部炎性反應(yīng)比較活躍，斑塊內(nèi)新生血管數(shù)量多；而強(qiáng)回聲斑塊鈣化較明顯，其內(nèi)部炎性細(xì)胞和新生血管數(shù)量少。孫海燕等[11]研究結(jié)果表明，CEUS對低回聲斑塊內(nèi)部新生血管的檢出率明顯高于強(qiáng)回聲斑塊，形態(tài)不規(guī)則或者伴有火山口樣潰瘍的斑塊較扁平斑塊內(nèi)部增強(qiáng)更顯著。王慧梅等[12]研究表明CEUS為Ⅲ、Ⅳ級的頸動脈斑塊的穩(wěn)定性差，與前循環(huán)同側(cè)腦梗死的發(fā)生率密切相關(guān)，提示判斷頸動脈斑塊CEUS增強(qiáng)程度可以在一定程度上有助于預(yù)測急性前循環(huán)腦梗死的發(fā)生。

2.3 CEUS定量分析 采用CEUS定量分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時，首先選擇2個ROI，分別位于斑塊和對應(yīng)的參考區(qū)(動脈管腔內(nèi))，斑塊內(nèi)ROI應(yīng)適應(yīng)斑塊的大小和形狀，如斑塊內(nèi)有二維圖像顯示的強(qiáng)回聲區(qū)，在描記ROI時應(yīng)避免覆蓋，以排除異常數(shù)據(jù)造成的誤差。啟動分析軟件，自動獲得斑塊和參考區(qū)(管腔)的時間-強(qiáng)度曲線，并可測量斑塊和參考區(qū)的基礎(chǔ)強(qiáng)度(basic intensity， BI)、增強(qiáng)后峰值強(qiáng)度(peak intensity， PI)、到達(dá)時間(arrival time， AT)、達(dá)峰時間(time to peak， TTP)、平均渡越時間(mean transit time， MTT)和AUC等指標(biāo)[4]。

有研究者[4]利用CEUS數(shù)據(jù)，分別計算斑塊及參考區(qū)的增強(qiáng)強(qiáng)度(enhanced intensity，EI；EI=PI-BI)，并進(jìn)一步計算斑塊與參考區(qū)EI的比率(Ratio值)，發(fā)現(xiàn)CEUS半定量法增強(qiáng)分級與定量參數(shù)Ratio值在評價頸動脈硬化斑塊的增強(qiáng)程度方面的結(jié)果具有一致性。蘇楠等[13]研究表明EI與斑塊內(nèi)新生微血管密度(microvascular density， MVD)具有相關(guān)性，可準(zhǔn)確反映斑塊內(nèi)新生血管的情況，能評價斑塊的穩(wěn)定性。陳建梅等[14]研究證實(shí)軟斑塊組TTP和MTT低于、PI高于混合斑塊組和硬斑塊組，混合斑塊組均低于硬斑塊組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，提示CEUS技術(shù)可無創(chuàng)提供參數(shù)成像與定量分析，有效評估斑塊的穩(wěn)定性。

3 CEUS評估頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定藥物的療效

他汀類降脂藥可在降血脂作用的同時有效改善血管內(nèi)皮功能，阻止血栓形成，抑制新生血管形成及抗氧化，并能穩(wěn)定斑塊，預(yù)防斑塊繼發(fā)改變的發(fā)生，降低腦血管事件的發(fā)生率。阿托伐他汀是臨床常用的他汀類藥物之一[15]。研究[16]表明應(yīng)用CEUS評價降血脂類藥物抑制斑塊內(nèi)新生血管生成效果具有可行性。而韓燕妮等[17]發(fā)現(xiàn)部分頸動脈斑塊內(nèi)新生血管治療后改變與血脂下降水平并不同步，故認(rèn)為不宜用血脂參數(shù)來推測斑塊的穩(wěn)定性變化和指導(dǎo)臨床治療。CEUS可通過顯示斑塊內(nèi)新生血管的變化間接評估他汀類藥物治療前后斑塊穩(wěn)定性的變化情況。韓燕妮等[18]比較了他汀類藥物治療前后CEUS定量參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其治療頸動脈斑塊有效，而在不同他汀類藥物對比實(shí)驗(yàn)中，瑞舒伐他汀組的斑塊積分、EI及AUC等定量參數(shù)均低于阿托伐他汀組(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀療效優(yōu)于阿托伐他汀。

4 靶向微泡造影與超聲介導(dǎo)的靶向治療

4.1 靶向CEUS 超聲分子成像的重點(diǎn)是幫助微泡找到“靶點(diǎn)”，并與之結(jié)合，發(fā)揮診斷或治療作用。有學(xué)者[19]選取對動脈粥樣硬化具有獨(dú)立預(yù)測作用的靶向蛋白IL-18作為靶向目標(biāo)進(jìn)行研究，結(jié)果表明應(yīng)用靶向微泡的實(shí)驗(yàn)組的CEUS增強(qiáng)強(qiáng)度高于應(yīng)用裸微泡的對照組，且靶向微泡造影強(qiáng)度與斑塊內(nèi)IL-18蛋白表達(dá)相對量呈線性正相關(guān)。靶向微泡對頸動脈硬化斑塊的顯影能力優(yōu)于傳統(tǒng)裸微泡，早期診斷動脈硬化斑塊的特異度及敏感度均較高，相信這項(xiàng)技術(shù)的深入研究及推廣有利于降低患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率。

4.2 超聲介導(dǎo)靶向治療 超聲介導(dǎo)的靶向治療將成為越來越多臨床醫(yī)師和研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。已有研究者[20]在超聲導(dǎo)向和位點(diǎn)特異性的藥物遞送系統(tǒng)方面進(jìn)行深入研究。超聲波是一種高能量機(jī)械波，而低頻高強(qiáng)度超聲波攜帶的能量最多，低頻高強(qiáng)度超聲對組織產(chǎn)生多種效應(yīng)，如機(jī)械效應(yīng)、空化作用及熱效應(yīng)等。利用超聲波空化效應(yīng)所產(chǎn)生的機(jī)械性損傷作用于血管管壁，可激活凝血機(jī)制，誘發(fā)斑塊內(nèi)新生毛細(xì)血管的損傷、破壞，達(dá)到減少斑塊內(nèi)血管的目的，從而改善斑塊的穩(wěn)定性，且加入超聲造影劑微泡可以增強(qiáng)空化效應(yīng)，從而進(jìn)一步加強(qiáng)治療效果[21]。因此，正確的超聲治療可以有效減小或控制斑塊體積，同時改善易損斑塊的穩(wěn)定性，減少斑塊相關(guān)腦血管事件的發(fā)生。

綜上所述，隨著各種超聲新技術(shù)的涌現(xiàn)、超聲造影劑微泡制備技術(shù)的不斷進(jìn)步以及CEUS技術(shù)的逐步完善，CEUS已成為篩查頸動脈硬化相關(guān)疾病的重要檢查方法，在臨床應(yīng)用中發(fā)揮愈加重要的作用[22]。CEUS相關(guān)靶向治療研究還剛剛起步，樣本數(shù)據(jù)有待完善，將該項(xiàng)技術(shù)與其他檢測技術(shù)有機(jī)結(jié)合，有望使其在臨床上發(fā)揮越來越重要的作用。