郝欣欣

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110003)

治療性血液成分去除和置換術(shù)(therapeutic blood components apheresis, TBCA)是一種體外血液凈化技術(shù)，是運(yùn)用血細(xì)胞分離機(jī)將患者的血液引至體外，經(jīng)離心法或膜分離法分離血漿和細(xì)胞成分，去除含病理性物質(zhì)的血漿或病理性細(xì)胞成分，回輸正常血液成分，補(bǔ)充患者需要的血液成分或其他膠體、晶體溶液，達(dá)到治療疾病的目的。一般應(yīng)用于普通療法無(wú)效的多種疾病。

1 分類(lèi)

根據(jù)疾病種類(lèi)、治療目的及血細(xì)胞分離機(jī)的應(yīng)用程序，將TBCA分為治療性血細(xì)胞去除術(shù)和治療性血液成分置換術(shù)。前者包括治療性紅細(xì)胞去除術(shù)、治療性白血病細(xì)胞去除術(shù)、治療性粒細(xì)胞去除術(shù)、治療性淋巴細(xì)胞去除術(shù)及治療性血小板去除術(shù)等；后者包括治療性血漿置換術(shù)、治療性淋巴血漿置換術(shù)、治療性全血置換術(shù)等。

2 血細(xì)胞分離機(jī)的種類(lèi)和特點(diǎn)

血細(xì)胞分離機(jī)是TBCA的基礎(chǔ)，按工作原理不同分為離心式、膜濾過(guò)式和吸附柱式，最常用的是前兩種機(jī)型。

2.1 離心式主要有Baxter/Fenwal公司的CS3000、CS3000plus、Trima，F(xiàn)resenius公司的AS104，Cardian BCT公司的Spectra、Amicus，Haemonetics公司的MCS+(LN9000)，四川南格爾公司生產(chǎn)的XCF-3000等。離心式是根據(jù)密度梯度離心原理，將全血成分分離成血漿、血小板、造血干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和紅細(xì)胞。離心式又分為斷續(xù)流動(dòng)式和連續(xù)流動(dòng)式。斷續(xù)流動(dòng)式是血液成分移除和回輸交替進(jìn)行的，主要用來(lái)單采獻(xiàn)血者的血液成分，而連續(xù)流動(dòng)式血液成分移除和回輸是同時(shí)進(jìn)行的，大大提高了工作效率。全血通過(guò)一個(gè)引入泵引出，與預(yù)定比例的抗凝劑如ACD-A液混合，抗凝血液進(jìn)入離心室分層，最重的紅細(xì)胞沉降到旋轉(zhuǎn)盤(pán)的放射狀外側(cè)，而較輕的血漿聚集在內(nèi)側(cè)。輸出管道在兩個(gè)末端可分別移除紅細(xì)胞(或者其他細(xì)胞成分)和血漿。如果想去除中間密度的細(xì)胞成分(如血小板、干細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞)，則通過(guò)中間位置的第三個(gè)輸出管道。在血液成分去除和置換操作過(guò)程中，患者的病理性血漿或細(xì)胞成分被收集到一個(gè)廢物袋內(nèi)，而置換液和剩余部分的血液成分回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

2.2 膜濾過(guò)技術(shù)使用的是一種高分子聚合物做成的膜，可濾過(guò)高分子量蛋白，不能濾過(guò)細(xì)胞成分，它的應(yīng)用僅限于治療性血漿置換。膜孔有效孔在0.2～0.6 μm之間，允許分子量＞500 000 Da的蛋白質(zhì)通過(guò)?，F(xiàn)用的過(guò)濾膜對(duì)于大多數(shù)血漿蛋白的過(guò)濾系數(shù)為0.9～1.0，也就是說(shuō)濾出液的蛋白成分與血漿的成分接近，甚至可以濾過(guò)分子量非常大的IgM分子?？梢允褂玫臑V出膜包括醋酸纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯和其他合成材料。這種儀器特征是有一個(gè)抗凝劑泵(常用肝素作為抗凝劑)，一個(gè)血液泵，一個(gè)置換液泵和一個(gè)輸出泵?；颊哐和ㄟ^(guò)血液泵直接引入到血漿過(guò)濾器中，去除血漿后的細(xì)胞成分和置換液混合回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

2.3 吸附柱式應(yīng)用最廣泛的是免疫吸附，是利用抗原抗體的反應(yīng)原理，將抗原或抗體固定在載體上制成吸附柱，當(dāng)血漿或全血流經(jīng)吸附柱時(shí)，其相應(yīng)的抗原或抗體被吸附、清除。如蛋白A吸附、膽紅素吸附等。

2.4 雙重濾過(guò)血漿置換技術(shù)近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的高選擇性血漿分離技術(shù)，通過(guò)血液濾過(guò)從全血中分離出血漿，然后將血漿再通過(guò)膜孔更小(13～30 nm)的血漿成分分離器，將大分子量的蛋白，如球蛋白除去，保留白蛋白等小分子蛋白，和置換液一起回輸。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于利用不同孔徑的血漿成分分離器選擇性去除大分子免疫球蛋白，回收小分子白蛋白，不需補(bǔ)充大量置換液，節(jié)約血漿制品，減少感染。

3 血液和血漿容量計(jì)算

現(xiàn)代的血細(xì)胞分離機(jī)都可以根據(jù)患者的身高、體重、性別和血細(xì)胞比容來(lái)計(jì)算患者總血容量(TBV)及血漿容量(PV)，從而明確患者所要進(jìn)行置換的“血漿體積”。TBV在大部分成人中占體重的5.5%～7.5%，男性可估算為70 mL/kg，女性為65 mL/kg，新生兒胃80～90 mL/kg，＞3個(gè)月的兒童為70～75 mL/kg。TBV隨肌肉增加而增加，肌肉發(fā)達(dá)者TBV可能被低估而肥胖個(gè)體可能被高估。TBV和血細(xì)胞比容可用來(lái)估計(jì)血漿容量。70 kg的男性TBV為4.9 L(70 kg×70 mL/kg=4 900 mL=4.9 L)，如果他的血細(xì)胞比容為40%，那么紅細(xì)胞體積(RCV)為1.96 L(0.4×4.9 L)，余下的60%血漿為2.94 L。當(dāng)血細(xì)胞比容降低了，為了獲得同等強(qiáng)度的治療效果，置換的血漿體積要相應(yīng)增加。

為了減少低血容量的風(fēng)險(xiǎn)，要求血細(xì)胞分離機(jī)的體外血容量在患者TBV的15%以下，所有現(xiàn)代連續(xù)流動(dòng)血細(xì)胞分離機(jī)都符合此限制，在150～500 mL之間，成人和青少年通常是可以承受的，但是對(duì)于兒童和低體重患者、血容量不足的患者、貧血患者則存在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這類(lèi)患者，預(yù)先在儀器管路中填充膠體液或紅細(xì)胞，可防治低血容量和急性貧血。體外紅細(xì)胞容量超過(guò)RCV15%的貧血患者是否輸注紅細(xì)胞，目前還沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)。體內(nèi)循環(huán)的血細(xì)胞比容更能比RCV的百分比更好的預(yù)測(cè)患者對(duì)暫時(shí)體外紅細(xì)胞丟失量的耐受能力。體內(nèi)血細(xì)胞比容按照[100×(RCV-體外紅細(xì)胞體積/TBV)]計(jì)算，體外紅細(xì)胞量等于血液置換管路中血細(xì)胞比容×體外血容量。對(duì)于無(wú)癥狀的成人或病情穩(wěn)定的兒科患者，只要他們的體內(nèi)血細(xì)胞比容至少有24%，都不需要輸注紅細(xì)胞，也可耐受在沖洗回輸過(guò)程中增加的血液容量。急性貧血患者（如TTP患者）對(duì)更低的體內(nèi)紅細(xì)胞比容的耐受能力要比慢性貧血患者小。

4 置換液的選擇

TPE中數(shù)升血漿被去除，必須補(bǔ)充相應(yīng)的置換液來(lái)維持血容量和膠體滲透壓，避免低血壓和水腫發(fā)生。常選用的是生理鹽水配置的4%～5%的人血白蛋白，還有復(fù)合糖，如噴他淀粉或羥乙基淀粉。5%白蛋白溶液與正常血漿相比稍高滲，在TPE后可導(dǎo)致血容量有所增加。應(yīng)避免應(yīng)用新鮮冰凍血漿作為置換液，除非有明確的治療指征(如TTP)、低纖維蛋白原血癥、某些有活動(dòng)性出血的患者需要防止稀釋性凝血功能紊亂(如肺腎綜合征)。對(duì)于肝衰竭、低蛋白血癥及嚴(yán)重的自身免疫性疾病患者，可以應(yīng)用新鮮冰凍血漿作置換液，經(jīng)過(guò)病毒滅毒的冰凍血漿則更加安全。

5 抗凝劑和鈣的調(diào)節(jié)

血液置換過(guò)程中要求抗凝，枸櫞酸鹽是常用的抗凝劑，它是通過(guò)螯合鈣離子和阻止鈣依賴(lài)性血小板激活來(lái)起作用的。在TPE中枸櫞酸鹽濃度在17～30 mg/dL之間，在血小板單采術(shù)中一般可導(dǎo)致鈣離子降低23%～33%。由于新鮮冰凍血漿中已經(jīng)含有枸櫞酸鹽，在TPE中將它作為置換液會(huì)比血小板單采輸入更多的枸櫞酸鹽。機(jī)體對(duì)枸櫞酸鹽的稀釋、重新分布、快速代謝和排泄是對(duì)抗低血鈣的重要因素。當(dāng)一種沒(méi)有鈣離子也沒(méi)有枸櫞酸鹽的置換液，如5%的白蛋白溶液應(yīng)用于TPE中，情況變得更加復(fù)雜。根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，白蛋白本身可以結(jié)合鈣離子，在TPE中導(dǎo)致離子化低鈣血癥。盡管在TPE中輸入的枸櫞酸鹽大部分隨分離的血漿被去除，但一次置換仍造成了鈣的凈丟失。

在枸櫞酸鹽降低鈣離子的同時(shí)，甲狀旁腺激素的分泌代償性增加，鈣離子在操作開(kāi)始15 min內(nèi)下降最快，之后下降速度遞減，到90 min時(shí)下降達(dá)到25%?，F(xiàn)代血細(xì)胞分離機(jī)根據(jù)患者的各項(xiàng)參數(shù)對(duì)枸櫞酸鹽劑量和輸入速度進(jìn)行了個(gè)體化限制，因此，枸櫞酸鹽中毒發(fā)生率較過(guò)去相對(duì)降低。一些研究中心通過(guò)升高甲狀旁腺激素來(lái)避免常規(guī)補(bǔ)充鈣劑，更多的是常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用鈣劑防止枸櫞酸鹽中毒，口服補(bǔ)充10%葡萄糖酸鈣制劑較為安全，留置胃管的患者可以鼻飼。

在血液置換中也可以使用肝素抗凝，人工肝技術(shù)就要求使用肝素。血漿中肝素濃度為0.5～2.0 IU/mL時(shí)可以獲得足夠的抗凝作用，而不會(huì)引起低鈣血癥?？傊?，重度低鈣血癥一般與治療性血液置換相關(guān)，它是由以下因素引起的：①由儀器調(diào)配輸入的枸櫞酸鹽抗凝劑；②輸入的新鮮冰凍血漿中含有枸櫞酸鹽；③輸注鈣結(jié)合性白蛋白溶液。低鈣血癥的程度隨使用的枸櫞酸鹽濃度、輸入速度和操作持續(xù)時(shí)間的增加而增加。

6 血管通路

建立血管通道在進(jìn)行任何一種血液置換操作中都至關(guān)重要，一般從外周靜脈、中心靜脈或兩者結(jié)合中建立。一般來(lái)說(shuō)，血管通道的流量應(yīng)使操作在3 h內(nèi)完成。成人的流速一般在30～50 mL/min，還需根據(jù)所選擇的操作類(lèi)型，置換液種類(lèi)和患者耐受程度有所調(diào)整，兒童和年老體弱患者需調(diào)低流速。血管通路和患者對(duì)枸櫞酸鹽的耐受能力是限制流速的重要因素。

7 其他需要注意的問(wèn)題

7.1 凝血功能的變化當(dāng)患者的血漿被非血漿的置換液替代時(shí)，凝血因子稀釋造成的凝血功能變化是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題。PT、APTT延長(zhǎng)以及纖維蛋白原濃度下降的程度與血液置換的強(qiáng)度有關(guān)。盡管存在這些危險(xiǎn)因素，但稀釋性凝血功能紊亂所引起的出血并發(fā)癥在TPE中很少見(jiàn)，除非該患者在治療前就出現(xiàn)凝血功能異常。因此，在常規(guī)TPE過(guò)程中，對(duì)于凝血功能正常，無(wú)出血的患者，不必使用新鮮冰凍血漿或其他種類(lèi)的凝血因子制品來(lái)作為置換液。在TPE過(guò)程中，大部分凝血因子通過(guò)體內(nèi)再分布和合成，在置換后的數(shù)小時(shí)就可以升高到置換前濃度。這種急性期凝血因子合成的差異很多，纖維蛋白原通?；謴?fù)較慢。如果連續(xù)數(shù)日多次行TPE操作，纖維蛋白原仍可維持100 mg/dL的低值，而100 mg/dL左右濃度足以發(fā)揮止血作用。如果纖維蛋白原遠(yuǎn)＜100 mg/dL時(shí)，需延長(zhǎng)TPE操作的間隔時(shí)間，避免出血傾向。一旦發(fā)生出血傾向，新鮮冰凍血漿是首選的補(bǔ)充纖維蛋白原的血液制品，也可以適當(dāng)補(bǔ)充冷沉淀。但是如果TPE操作間隔時(shí)間在72 h或＞72 h，很少需要補(bǔ)充外源性凝血因子制品。

為了準(zhǔn)確反映患者體內(nèi)的凝血功能變化，應(yīng)避免在TPE治療中或治療后數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行凝血功能檢查，等到第二天早晨抽血進(jìn)行凝血功能檢查能更好的反應(yīng)實(shí)際情況，纖維蛋白原水平能較客觀的反映凝血功能。需要注意的是，有的患者PT、APTT延長(zhǎng)，是因?yàn)闃颖緩目鼓苤谐槿〉脑颉?/p>

7.2 堿中毒枸櫞酸鹽代謝消耗氫離子產(chǎn)生碳酸氫鹽離子，在腎臟疾病患者中，碳酸氫根最大排泄率下降，枸櫞酸鹽輸注常可導(dǎo)致代謝性堿中毒。這種情況常見(jiàn)于使用新鮮冰凍血漿作為置換液的TPE中。堿中毒使患者對(duì)低鈣血癥更加敏感，也可減慢枸櫞酸鹽的代謝。

7.3 血流動(dòng)力學(xué)變化治療性血液成分去除或置換術(shù)可以導(dǎo)致血容量的變化，如TPE被去除的是血漿，置換液大多是非血漿的晶體和膠體液，這些血液滲透壓的變化可以引發(fā)血管內(nèi)外的液體轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化。液體量超載對(duì)于心血管疾病患者或腎功能不全的患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)危險(xiǎn)因素。在其他情況下，血容量過(guò)低也應(yīng)引起重視。間斷流動(dòng)式血細(xì)胞分離機(jī)的血流動(dòng)力學(xué)變化要比連續(xù)流動(dòng)式更為常見(jiàn)，早期模式的間斷流動(dòng)式需要更大的體外循環(huán)量。

7.4 稀釋效應(yīng)在TPE中使用白蛋白置換液有極大地可能造成血容量增加和稀釋效應(yīng)，除了上面所提到的凝血因子被稀釋?zhuān)恍┲委煹乃幬镆搽STPE被去除。去除藥物的量根據(jù)它在血管內(nèi)外的分布、循環(huán)半衰期和它在血液置換之前或之中使用的時(shí)間不同而不同。舉例來(lái)說(shuō)，只有大約1%的潑尼松能被TPE去除，但停留在血液循環(huán)中的藥物(如免疫球蛋白)會(huì)隨血漿去除量成比例去除。TPE也可通過(guò)降低結(jié)合和運(yùn)輸藥物的蛋白和(或)藥物代謝所需的酶在血漿中的濃度來(lái)間接影響藥物濃度。

7.5 細(xì)胞成分丟失大量的供者或患者血液通過(guò)血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行體外循環(huán)，會(huì)造成血細(xì)胞丟失，尤其是在血小板捐獻(xiàn)過(guò)程中。對(duì)于血小板基數(shù)正常的獻(xiàn)血者或患者來(lái)說(shuō)，黏附到血細(xì)胞分離機(jī)置換管道表面所造成的血小板下降持續(xù)時(shí)間短暫，會(huì)很快恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，但在嚴(yán)重的血小板減少患者中，這樣的丟失要引起足夠重視。TPE去除的血漿為富含血小板血漿，TPE操作時(shí)間越長(zhǎng)，血小板丟失越多，當(dāng)患者血小板基數(shù)低或血小板功能障礙有出血傾向時(shí)，要在操作開(kāi)始和操作結(jié)束時(shí)輸注血小板制品。進(jìn)行了多次置換操作的貧血患者，在血液置換管道中少量多次丟失紅細(xì)胞，而患者的紅細(xì)胞再生能力很差，這些情況應(yīng)該被注意到。

7.6 血漿蛋白相互作用從理論上來(lái)說(shuō)，在血液置換過(guò)程中，患者血漿中的某些酶可能被激活，凝血級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)可能被抗凝劑阻斷，其他系統(tǒng)也需要關(guān)注。例如，激肽系統(tǒng)中酶的激活被證實(shí)與A蛋白免疫吸附柱和去除LDL的選擇性吸附柱密切相關(guān)。

8 不良反應(yīng)

8.1 枸櫞酸鹽所致的低鈣血癥在成人中最常見(jiàn)的癥狀為口周和(或)外周神經(jīng)感覺(jué)異常，較少的患者會(huì)出現(xiàn)味覺(jué)障礙、惡心、頭暈等。寒戰(zhàn)、抽搐和震顫也有報(bào)道。嚴(yán)重的低鈣血癥可以導(dǎo)致肌肉持續(xù)收縮，開(kāi)始發(fā)作時(shí)為不隨意的腕足痙攣，表現(xiàn)為拇指內(nèi)收，指(趾)骨間關(guān)節(jié)外展，掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)屈曲。如果低鈣血癥沒(méi)有得到糾正，痙攣的癥狀可以發(fā)展到其他肌肉群，出現(xiàn)手足抽搐，甚至出現(xiàn)危機(jī)生命的喉痙攣。癲癇大發(fā)作也有過(guò)報(bào)道。

8.2 迷走神經(jīng)反應(yīng)迷走神經(jīng)反應(yīng)是全血捐獻(xiàn)者最常見(jiàn)的反應(yīng)，也可見(jiàn)于血液成分去除和置換術(shù)后，常表現(xiàn)為面色蒼白、出汗、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。完全發(fā)作時(shí)可觀察到以下過(guò)程：①皮膚蒼白和出汗，伴皮膚發(fā)冷；②脈搏明顯變慢，有時(shí)可低于30次/min；③血壓下降。更嚴(yán)重的迷走神經(jīng)反應(yīng)還可以出現(xiàn)惡心、嘔吐和(或)暈厥，伴無(wú)意識(shí)的排便和(或)抽搐。所有這些表現(xiàn)都與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。脈搏減慢是區(qū)分迷走神經(jīng)反應(yīng)和低血容量休克的一個(gè)最有用的指標(biāo)。治療的最好辦法是保持患者仰臥頭低腳高。操作應(yīng)暫時(shí)停止直到癥狀緩解。

8.3 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)通常與置換液成分有關(guān)，特別是新鮮冰凍血漿等血液成分，有時(shí)也可由藥物、羥乙基淀粉、抗凝劑和用乙烯氧化物消毒的一次性塑料管道所致。臨床癥狀包括蕁麻疹、呼吸困難、哮喘、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、面部腫脹、面部發(fā)紅和眼睛發(fā)紅。輕度過(guò)敏反應(yīng)最初可靜脈注射25 mg苯海拉明或5～10 mL地塞米松。過(guò)敏性休克是嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，一旦出現(xiàn)，成人可皮下或肌內(nèi)注射0.3～0.5 mL 濃度為1∶1 000(即1 mg/mL)的腎上腺素。對(duì)于6～12歲兒童，推薦使用0.25 mL腎上腺素。如無(wú)效，腎上腺素可在10～15 min內(nèi)重復(fù)使用。

8.4 藥物相互作用某些疾病的治療用藥可能會(huì)干擾人體對(duì)血容量改變所產(chǎn)生的正常生理反應(yīng)。因此，操作中應(yīng)和臨床醫(yī)生認(rèn)真溝通，評(píng)估患者的治療用藥與所選擇的血液成分去除和置換治療過(guò)程中可能存在的相互作用和不良影響。

總之，操作者需根據(jù)治療性血液成分去除和置換的基本原理，結(jié)合所包含的一些輸血知識(shí)來(lái)管理和治療患者，對(duì)這項(xiàng)技術(shù)更深刻的理解指導(dǎo)著技術(shù)上的不斷進(jìn)步，可以將不良反應(yīng)的發(fā)生率降至最低。