唐碧霞 斯璐 郭軍

2014年，程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗體納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）相繼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，上述兩種藥物均以黑色素瘤作為首個(gè)適應(yīng)證上市，黑色素瘤也因此廣受重視，成為腫瘤免疫研發(fā)新藥的“試金石”。迄今為止，美國上市的6 個(gè)抗PD-1/程序性死亡受體1配體（programmed cell death protein 1 ligand，PD-L1）單抗已在20 多個(gè)瘤種中取得了30 多個(gè)治療適應(yīng)證。2018年12月27日，中國首個(gè)原發(fā)研制抗PD-1抗體特瑞普利單抗（toripalimab）獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）審批，用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期黑色素瘤的治療。從2015年12月獲得國家臨床試驗(yàn)同意批件進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，隨即開展針對(duì)晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，至2018年12月成功獲批，特瑞普利單抗的臨床研發(fā)歷經(jīng)3年時(shí)間［1］。本文擬對(duì)特瑞普利單抗在黑色素瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)現(xiàn)狀及前景予以分析及闡述。

1 晚期黑色素瘤

1.1 Ⅰ期研究

2016年3月啟動(dòng)的特瑞普利單抗在晚期腫瘤患者中的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)的開放、單中心、劑量遞增的Ⅰ期臨床研究（NCT02836795）共納入22 例晚期黑色素瘤患者，分別接受1、3、5 mg/kg·q2w的規(guī)律輸注治療。結(jié)果顯示，1例（肢端型）患者達(dá)到完全緩解（complete response，CR），3 例（2 例肢端型，1 例黏膜型）部分緩解（partial response，PR），6 例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），客觀緩解率（overall response rate，ORR）為18.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為45.5%，患者耐受性良好［1］。

1.2 Ⅱ期研究

基于Ⅰ期研究結(jié)果，2016年12月進(jìn)一步開展了針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的晚期黑色素瘤患者的多中心、單臂、Ⅱ期臨床研究（NCT03013101）。入組患者接受3 mg/kg·q2w規(guī)律輸液治療，主要終點(diǎn)為獨(dú)立數(shù)據(jù)委員會(huì)根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的ORR。該項(xiàng)研究共納入128 例患者，截至2018年09月15日，ORR 為17.3%，DCR 為57.5%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為3.5個(gè)月，中位總生存時(shí)間（median overall survival，mOS）尚未達(dá)到。中位緩解時(shí)間為3.5個(gè)月，表現(xiàn)出該藥物可持續(xù)的抗腫瘤活性。其中PD-L1陽性患者的ORR高于PD-L1陰性患者（45.8%vs.15.0%），但在PD-L1 陰性患者中，DCR達(dá)51.25%。因此，無論P(yáng)D-L1的表達(dá)情況，特瑞普利單抗均有可能帶來臨床獲益［2］。另外，根據(jù)Ⅰ期研究結(jié)果，除PD-L1可作為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)以外，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）也可作為另一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。TILs 陽性患者（≥1%）的ORR 較陰性患者明顯增高（31.8%vs.0）。但該結(jié)論能否在Ⅱ期研究中被證實(shí)，還有待于最終實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的公布。然而，對(duì)比國外報(bào)道的有關(guān)帕博利珠單抗及納武利尤單抗在晚期黑色素瘤中的療效ORR為（26.0%～31.7%）［3-4］，特瑞普利單抗的療效似乎有所不及，ORR僅為17.3%。但若再進(jìn)一步分析其研究人群的病理亞型，則會(huì)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)外研究中的重要區(qū)別。不同于西方高加索人種黑色素瘤以慢性日光損傷型（70%）和非慢性日光損傷型（26%）為主，中國黑色素瘤以肢端型（49.4%）和黏膜型（22.6%）為主［5］。特瑞普利單抗的Ⅱ期研究中慢性日光損傷型、非慢性日光損傷型、肢端型和黏膜型4 大亞型分別占14.1%、29.7%、39.8%和16.4%，結(jié)果顯示慢性日光損傷型的ORR和DCR分別為35.3%和64.2%，非慢性日光損傷型為33.3%和77.8%，而肢端型的ORR和DCR分別為14.3%和53.1%，黏膜型為0 和42.1%，肢端型和黏膜型黑色素瘤的緩解率明顯低于慢性日光損傷型和非慢性日光損傷型兩大類，而其中慢性日光損傷型和非慢性日光損傷型的ORR和DCR數(shù)據(jù)與高加索人群則基本一致。既往文獻(xiàn)報(bào)道指出，肢端型和黏膜型預(yù)后較慢性日光損傷型和非慢性日光損傷型差，部分回顧性研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1抗體在黏膜黑色素瘤中的療效遠(yuǎn)低于皮膚來源的黑色素瘤［5-7］。此項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果證實(shí)了上述觀點(diǎn)。而同期開展的帕博利珠單抗在中國上市前用于二線治療晚期黑色素瘤的研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，帕博利珠單抗的ORR 達(dá)16.7%，DCR 為38.2%，mPFS 為2.8個(gè)月，OS 為12.1 個(gè)月［8］。特瑞普利單抗和帕博利珠單抗在中國晚期黑色素瘤人群中的療效基本一致，更進(jìn)一步證實(shí)病理亞型對(duì)抗PD-1抗體療效的影響。

2 特殊病理亞型的研究

根據(jù)上述研究結(jié)果，本文針對(duì)中國黑色素瘤中高發(fā)的肢端和黏膜兩種病理亞型，相繼開展下述研究。1）在2018年12月啟動(dòng)開展的特瑞普利單抗一線治療晚期黑色素瘤的多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床研究（NCT03430297）中，納入非黏膜原發(fā)，而以肢端原發(fā)為主的晚期黑色素瘤，與目前中國晚期黑色素瘤標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案達(dá)卡巴嗪進(jìn)行對(duì)比，計(jì)劃于2021年3月得到分析結(jié)果。盡管國外納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于一線治療的研究已獲得陽性結(jié)果，但鑒于人種及病理亞型的不同，該Ⅲ期結(jié)果尚未明確［9-10］；2）前期研究工作發(fā)現(xiàn)，80%肢端型黑色素瘤存在CDK4通路拷貝數(shù)變異，在體外和人源化腫瘤異種移植模型中證實(shí)CDK4通路抑制劑對(duì)攜帶特定CDK4通路拷貝數(shù)變異的肢端型黑色素瘤細(xì)胞增殖的抑制作用［11］。因此CDK通路可能為亞洲肢端型黑色素瘤的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。利用全外顯子組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)使用特瑞普利單抗治療的晚期黑色素瘤患者的腫瘤樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)和獲益人群相比，疾病進(jìn)展組患者存在顯著Cdk4基因拷貝數(shù)擴(kuò)增，并進(jìn)一步驗(yàn)證Cdk4或（和）Ccnd1的擴(kuò)增與PD-1抑制劑原發(fā)耐藥可能密切相關(guān)。在肢端型黑色素瘤的原代細(xì)胞系及人源化腫瘤異種移植模型中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用CDK4/6抑制劑可顯著提高PD-L1蛋白的表達(dá)水平。此外，敲入PD-1的轉(zhuǎn)基因小鼠及人源化腫瘤異種移植模型的腫瘤生長曲線提示，聯(lián)合CDK4/6抑制劑可顯著提高PD-1阻斷劑的療效。故特瑞普利單抗聯(lián)合CDK4抑制劑為晚期肢端黑色素瘤的重要研究方向［12］；3）鑒于抗PD-1抗體單藥在晚期黏膜型黑色素瘤患者中效果不佳，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院于2017年4月開展了特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼用于晚期黏膜黑色素瘤的Ⅰb期臨床研究（NCT03086174）。截至2018年5月20日，入組的33例患者全部進(jìn)行了腫瘤評(píng)估，其中29例初治患者中有14例達(dá)到客觀緩解，ORR為48.3%（14/29），DCR為86.2%（25/29），平均中位起效時(shí)間為2.1個(gè)月，mPFS和mOS均未達(dá)到［13］?；谠撀?lián)合治療方案療效顯著，該項(xiàng)目的國際多中心Ⅲ期臨床研究正在籌備中。有可能會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大特瑞普利單抗的治療適應(yīng)證。

抗PD-1 抗體聯(lián)合其他方法治療晚期黑色素瘤的研究正在開展。1）其他免疫治療：抗CTLA-4 抗體、病毒注射藥物［14］、免疫調(diào)節(jié)制劑［15］；2）其他靶向治療藥物：包括小分子靶向藥物（絡(luò)氨酸激酶抑制劑,如國產(chǎn)小分子靶向治療藥物安羅替尼、阿帕替尼以及CM082，BRAF抑制劑，MEK抑制劑等）和大分子靶向藥物（貝伐珠單抗）［16-19］；3）化療、放療等［20-22］。但在探索聯(lián)合治療方案的過程中，關(guān)注療效的同時(shí)，需要警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。如抗CTLA-4 抗體伊匹單抗聯(lián)合抗PD-1抗體的研究中，盡管ORR、PFS、OS 較抗PD-1抗體單藥顯著改善，但3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率也顯著提高，超過50%，嚴(yán)重阻礙了該治療方案的臨床應(yīng)用［23-24］。而抗PD-1抗體聯(lián)合BRAF 抑制劑達(dá)拉菲尼+曲美替尼（KeyNote022）的研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組和單純靶向治療組相比，療效并無顯著性差異，但3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率上升了30%。因此，在嘗試擴(kuò)大特瑞普利單抗治療黑色素瘤的適應(yīng)證探索過程中，研究者亟需熟悉掌握聯(lián)合治療中各治療藥物/方法的作用機(jī)制及不良反應(yīng)，才能在聯(lián)合治療時(shí)有的放矢，增效不增毒。

3 BRAF突變?nèi)巳旱闹委?/h2>

對(duì)于既往未接受過BRAF抑制劑治療的患者，抗PD-1 抗體和BRAF 抑制劑治療的流程順序尚未明確。靶向治療在≥50%BRAF 突變的患者中可達(dá)到迅速縮瘤的效果，但在13 個(gè)月內(nèi)部分患者會(huì)因?yàn)槟退帉?dǎo)致疾病“爆發(fā)式”進(jìn)展。目前，尚缺乏兩者頭對(duì)頭的臨床研究，因此尚未明確該問題。但根據(jù)國內(nèi)外黑色素瘤研究領(lǐng)域的專家意見，對(duì)于預(yù)后因素良好（如M1a/b、LDH水平正常）的BRAF突變患者，可選擇抗PD-1 抗體單藥治療或BRAF 抑制劑治療；對(duì)于預(yù)后不良（如M1c、腦/肝轉(zhuǎn)移但基線LDH水平正常者），可選擇雙免疫抗體藥物聯(lián)合或BRAF靶向治療，對(duì)于廣泛轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)展迅速且基線LDH 水平高于正常值的患者，建議BRAF 抑制劑治療。但在治療過程中，亟需根據(jù)患者的狀態(tài)、治療效果以及腫瘤PD-L1表達(dá)和免疫細(xì)胞浸潤等狀態(tài)，及時(shí)進(jìn)行治療策略的調(diào)整［25-28］。

4 術(shù)后輔助及新輔助治療

CheckMate238 和KeyNote054 研究均證實(shí)抗PD-1 抗體在Ⅲa～Ⅳ期根治術(shù)后的黑色素瘤患者中，較伊匹單抗或安慰劑相比，可明顯提高患者無復(fù)發(fā)生存率（relapse free survival，RFS）（1年RFS 率為75.4%vs.61%，HR=0.57）［29-30］。故美國FDA 先后于2017年12月和2019年2月分別批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于Ⅲb～Ⅳ期和Ⅲa～Ⅲc 期黑色素瘤根治術(shù)后高?；颊叩妮o助治療。目前，特瑞普利單抗在黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的作用尚未證實(shí)。但如上所述，特瑞普利單抗可能給中國高發(fā)黑色素瘤亞型肢端黑色素瘤以及黏膜黑色素瘤患者帶來生存獲益。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院正在開展的黏膜黑色素瘤術(shù)后使用抗PD-1抗體對(duì)照大劑量IFN輔助治療的臨床研究（NCT03178123），擬納入220 例患者，今年已完成患者入組。此外，抗PD-1抗體聯(lián)合阿昔替尼用于黏膜黑色素瘤術(shù)前新輔助治療以及抗PD-1 抗體聯(lián)合瘤體注射疫苗用于肢端黑色素瘤的術(shù)前新輔助治療等系列研究在國內(nèi)已相繼開展。

5 結(jié)語

當(dāng)前，中國的醫(yī)藥研發(fā)事業(yè)正在逐步與全球接軌，加大研發(fā)投入，提高自主研發(fā)能力，國家也先后推出多項(xiàng)利好政策，支持創(chuàng)新藥物的研發(fā)。中國新藥研發(fā)已從跟蹤仿制階段發(fā)展至模仿創(chuàng)新階段，并向原始創(chuàng)新階段邁進(jìn)。特瑞普利單抗作為中國首個(gè)自主研發(fā)上市的抗PD-1抗體，為中國黑色素瘤免疫治療領(lǐng)域的藥品研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。希望其聯(lián)合治療模式能夠助力中國黑色素瘤的治療并進(jìn)一步開拓其適應(yīng)證。