蔡雨佳，張鑫，王方敏，莊丁丁，2，周文華，2

1（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，寧波，315211）

2（寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所，寧波，315010）

阿片類藥物濫用是一個全球性的社會問題，除了對藥物依賴患者身心健康的損害，它也帶來了艾滋病等性和血液傳染性疾病傳播的公共衛(wèi)生問題以及毒品犯罪等嚴(yán)重法律風(fēng)險。藥物依賴對社會危害的突出問題，促使成癮治療的首要目標(biāo)逐漸從使個體完全戒斷向盡可能降低社會公共危害轉(zhuǎn)變，國際社會采用減少需求、減少供給和減少危害三者并重，同時將減害作為毒品控制政策的主要部分[1]。隨著成癮醫(yī)學(xué)研究不斷深入，藥物依賴在醫(yī)學(xué)上被認(rèn)為是一種慢性復(fù)發(fā)性腦病，糖尿病、高血壓等慢性疾病終身用藥的治療模式也同樣適用于藥物依賴或藥物使用障礙患者。藥物維持治療方法應(yīng)運而生，即使用替代阿片類藥物如美沙酮、丁丙諾啡、左旋-乙酰美沙酮等，這些維持或替代治療補充阿片類藥物依賴患者體內(nèi)內(nèi)源性阿片肽量的不足，使患者體內(nèi)阿片受體處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，保持正常人一樣的生理、心理和社會功能，國際上普遍實施的是美沙酮維持治療，療效確切[2]。近年來，西方國家對處方藥物海洛因用于阿片類藥物依賴患者的維持治療進行了探索和臨床研究，有關(guān)治療的利弊還有待深入分析。本文介紹了西方國家處方海洛因維持治療阿片類藥物依賴的歷史與現(xiàn)狀，系統(tǒng)總結(jié)了處方海洛因維持治療的目的、療效及可行性，并對治療的利弊和爭議進行了梳理和歸納。

1 處方海洛因維持治療簡況

從鴉片到嗎啡，再到海洛因，人們對阿片類藥物的使用始于鎮(zhèn)痛效應(yīng)，止于成癮特性。鴉片的歷史可以追溯到公元前3000年，今伊拉克的蘇美爾人從罌粟種子中將之分離出來并稱其為“gil”，意即快樂。起初鴉片主要用作宗教用途，可以口服或在容器中加熱后吸入，作為令人欣快的興奮劑用于宗教儀式，或由神父支配，用來緩解教徒的痛苦甚或使其安樂地死去。后來鴉片逐漸用于醫(yī)療，如亞伯斯古醫(yī)籍（公元前1500年）所記載的使用鴉片防止嬰兒啼哭、手術(shù)麻醉等。隨著商人往來，鴉片作為止痛良藥于公元13世紀(jì)即傳遍亞歐大陸，16世紀(jì)人們開始意識到它的成癮性并在當(dāng)時的土耳其、埃及、德國、英國等國文獻記載中可以找到對鴉片濫用的描述[3]。19世紀(jì)大量鴉片輸入我國，兩次鴉片戰(zhàn)爭至今仍是慘痛教訓(xùn)。1806年，德國化學(xué)家澤爾蒂納（F.W.A.Serturner）首次從鴉片中分離出了具有強烈鎮(zhèn)痛效應(yīng)的嗎啡，該藥很快獲得當(dāng)時醫(yī)療界的高度認(rèn)可，甚至一度認(rèn)為這是一種“神藥”，可用于緩解一切病痛，從而嗎啡作為替代鴉片鎮(zhèn)痛的藥物而廣泛應(yīng)用于臨床，導(dǎo)致了后來的大量醫(yī)源性嗎啡成癮[4]。

無獨有偶，1897年德國拜耳（Bayer）藥廠化學(xué)家霍夫曼（Felix Hoffmann）在實驗室中合成二乙酰嗎啡，1年后公司正式為其注冊商品名“海洛因（heroin）”，宣稱它的止痛效應(yīng)比嗎啡更強且沒有成癮性。海洛因隨即作為嗎啡的替代藥物用于阿片類藥物的成癮治療。不幸的是海洛因的成癮性也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于嗎啡，無疑為后來的毒品危機起到了推波助瀾的作用[5]。除了醫(yī)源性濫用，越來越多的人自行使用阿片類藥物用于娛樂目的，后者逐漸占據(jù)了癮君子的主體，對社會秩序產(chǎn)生巨大沖擊[1]，各國應(yīng)對毒品濫用問題采取的措施也從限制醫(yī)療處方逐漸發(fā)展到嚴(yán)格立法管制毒品，成癮治療的目標(biāo)從個體戒斷逐漸轉(zhuǎn)換為最大限度地降低危害[6]。

20世紀(jì)60年代以前，海洛因作為一種處方藥物，允許用于不愿或不能戒斷的鴉片、嗎啡等藥物依賴患者的維持治療，在一定程度上它維持了中產(chǎn)階級癮君子的正常社會活動，但也助長了以娛樂為目的的濫用[6]。自一直保留處方海洛因的英國1967年制訂《危險藥品條例》對麻醉品與精神藥品（麻精藥品）立法管制并限制使用處方海洛因，到1988年12月19日在奧地利維也納聯(lián)合國通過《禁止非法販運麻醉藥品和精神藥物公約》，世界各國開始對阿片類等精神活性物質(zhì)進行嚴(yán)格管制，美沙酮、丁丙諾啡等替代藥物維持治療成為主流[7]。口服美沙酮維持治療在一定程度上控制了毒品濫用，短期內(nèi)緩解了毒品危機，且療效確切，美沙酮不僅在一定程度上減輕了海洛因的戒斷癥狀，也使患者完全戒斷成為可能，并大大減少了注射行為，降低了艾滋病和丙型肝炎等傳染性疾病的傳播[8]。但是患者在治療期間常常發(fā)生偷吸海洛因等毒品和脫失現(xiàn)象，且相當(dāng)一部分患者對美沙酮具有抗藥性[9]。另一方面，在麻精藥品嚴(yán)格列入管制后，黑市毒品滋生，新一代成癮物質(zhì)使用者對藥物的渴求和覓藥行為似乎從診所轉(zhuǎn)介到黑市，非法使用海洛因等精神活性藥物的人數(shù)并未如預(yù)期那樣減少，反而逐年增加，毒品犯罪隨之增多[10]。因此，70年代開始即有人提出處方海洛因或許可以作為美沙酮維持治療的輔助藥物重登歷史舞臺[1]。隨后英國、瑞士、荷蘭、德國、加拿大、西班牙、美國等國政府批準(zhǔn)并開展了有關(guān)處方海洛因維持治療的臨床試驗，2008年瑞士通過“海洛因計劃”確定了處方海洛因維持治療的合法地位，荷蘭、德國、丹麥亦參考瑞士模式將處方海洛因納入其合法的成癮治療體系中[11]。

2 處方海洛因維持治療的臨床研究

1980年，英國醫(yī)生Hartnoll等[12]首次報道了注射處方海洛因和口服美沙酮維持治療的臨床隨機對照試驗（RCTs），治療周期12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處方海洛因組的治療維持率更高（處方海洛因組74%vs美沙酮組29%），但除了定期注射處方海洛因外，海洛因依賴患者也會從其他途徑非法獲取海洛因，總體生活方式（包括犯罪活動）幾乎維持了現(xiàn)狀；口服美沙酮維持患者中發(fā)生海洛因復(fù)吸者表示對海洛因的需求增加，犯罪率也大大增加，而未復(fù)吸者則更傾向于完全戒斷，并重新開始工作，恢復(fù)正常社會生活；兩組在個體健康、就業(yè)率和使用其他非法毒品方面沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。Chris等[10]認(rèn)為上述臨床試驗中處方海洛因的劑量過?。ㄆ骄鶆┝棵刻?0mg），不足以替代患者治療前的街頭海洛因使用劑量，因此他們在1994年開展了一次非隨機的臨床對照試驗，根據(jù)患者的需求給予海洛因（注射或鼻吸）或美沙酮（口服）劑量，并進行了艾滋病預(yù)防教育和心理干預(yù)，僅注射處方海洛因時提供無菌注射器。結(jié)果顯示，處方海洛因和美沙酮維持對患者軀體健康的影響沒有出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，處方海洛因組有較高的治療維持率（僅1人脫失），較低的精神心理疾病傾向、犯罪活動及非法海洛因使用（可卡因非法使用增多），僅在美沙酮組中發(fā)現(xiàn)艾滋病風(fēng)險行為（共用注射器）。值得注意的是，保留治療的患者中，接受處方海洛因者對戒斷的欲望降低，接受美沙酮維持者卻更傾向于完全戒斷。上述臨床試驗均提示兩者在改善患者軀體健康方面無殊，而美沙酮治療可能更有利于戒斷，處方海洛因旨在提高治療維持率，進一步降低成癮患者的社會影響如減少血液傳染病、毒品犯罪，促進再就業(yè)等。隨后在瑞士、加拿大、荷蘭、德國、丹麥、西班牙等國家也開展了有關(guān)處方海洛因維持治療的臨床研究。

Ferri等[13]整理了2010年以前開展的全部臨床試驗，選取符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)者運用薈萃分析綜合評估處方海洛因維持治療的療效和可行性：①研究類型：雙盲或開放標(biāo)簽隨機對照試驗；②受試者：長期海洛因依賴患者（任何診斷標(biāo)準(zhǔn)）；③干預(yù)方式：試驗組為處方海洛因單獨或聯(lián)合美沙酮維持治療，對照組為不處理或美沙酮等其他傳統(tǒng)維持治療方式；④評估內(nèi)容：主要評估治療維持率、街頭海洛因復(fù)吸和其他毒品使用情況、死亡率和不良反應(yīng)等，次要評估患者社會功能（就業(yè)、家庭關(guān)系等）和犯罪活動、監(jiān)禁情況，后者由于國家地區(qū)不一致等，在一定程度上具有不可整合性。最終錄入8項研究，涉及2007名海洛因依賴患者，為了降低海洛因過量等風(fēng)險，研究中更強調(diào)處方海洛因輔助維持治療，即在美沙酮等替代藥物維持治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用海洛因，并將處方海洛因的治療對象限定為美沙酮等替代藥物維持治療無效的長期阿片依賴患者。薈萃分析結(jié)果顯示處方海洛因組（無論聯(lián)合使用美沙酮）有較高的治療維持率、較少的街頭毒品使用和共用注射器等艾滋病高風(fēng)險行為，但可能發(fā)生呼吸抑制、癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)；對于死亡率，處方海洛因組和對照組之間沒有明顯差別；幾乎所有干預(yù)組患者均表現(xiàn)出社會功能的改善，以處方海洛因組稍好；在毒品犯罪方面，各項研究分別提示了處方海洛因可減少治療期間患者的犯罪活動和監(jiān)禁事件。值得一提的是，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者多與過量使用藥物（包括處方海洛因和黑市毒品）有關(guān)，及時給予患者納洛酮或經(jīng)住院治療可好轉(zhuǎn)，治療期間的死亡經(jīng)尸檢報告幾乎均由過量使用非法毒品引起[14-17]；另有大量臨床證據(jù)顯示患者在醫(yī)療監(jiān)督下注射海洛因可以有效控制由藥物過量導(dǎo)致的癲癇、呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)[18-19]。因此，相比非法海洛因，處方海洛因?qū)颊呔哂袧撛诒Ｗo作用[11]。從投入產(chǎn)出的經(jīng)濟角度來看，研究結(jié)果似乎更有利于處方海洛因維持治療[20-21]。

其后，臨床試驗結(jié)果支持處方海洛因輔助治療可能在改善患者生理、心理、社會健康方面比單獨使用美沙酮的效果更顯著，并且不會增加嚴(yán)重不良反應(yīng)事件；同時1年治療維持率可高達90%，4年治療維持率達50%以上，治療期間患者共用注射器等血液傳染疾病風(fēng)險較少，有利于預(yù)防艾滋病、丙型肝炎等傳播[22-23]。這些臨床研究在一定程度上都證明了處方海洛因維持治療的可行性，即高治療維持率和由此獲得社會效益，與此同時，處方海洛因維持治療發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險高，戒斷療效尚存在爭議。因此，處方海洛因維持治療必須在診所內(nèi)進行，同時給與患者足夠時間的留置觀察，并配套基礎(chǔ)醫(yī)療和搶救設(shè)施，治療期間保證定期隨訪。

3 處方海洛因維持治療的目標(biāo)人群

處方海洛因維持治療應(yīng)針對難治性阿片類藥物依賴患者，且美沙酮、丁丙諾啡等替代藥物維持治療不能減輕或控制其對海洛因的渴求和覓藥行為。處方海洛因的使用有利于增加患者的治療依從性，使患者不必再執(zhí)著于“非法覓藥”，每日被迫出入非法毒品交易地，反之可隨時得到專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)提供的處方海洛因，既保證了藥物來源的安全性，也為藥物使用過程提供了必要的醫(yī)療保障[22]。因此，處方海洛因在美沙酮維持治療的基礎(chǔ)上帶來了一種治療上的選擇：①幫助難治性患者改善健康狀況、恢復(fù)日常生活及正常的社會功能[24]；②降低死亡率；③提高治療維持率；④減少甚至避免非法海洛因的使用以及與毒品有關(guān)的犯罪活動；⑤預(yù)防艾滋病、丙型肝炎等血液傳染病[11]。

4 處方海洛因維持治療的實施方案

4.1 劑量與給藥途徑

目前對于處方海洛因的劑量尚無統(tǒng)一意見，已報道的臨床試驗大多根據(jù)患者的既往海洛因使用情況和當(dāng)前渴求度酌情給藥，藥物不帶離診所，按其慣用方式選擇鼻吸或靜脈注射，處方內(nèi)使用靜脈注射給藥者可轉(zhuǎn)為鼻吸，但不可由鼻吸轉(zhuǎn)為靜脈注射。聯(lián)合治療者，以聯(lián)合口服美沙酮為主，美沙酮半衰期長，可預(yù)防患者在未使用處方海洛因時出現(xiàn)戒斷癥狀[25]。根據(jù)患者自述的街頭海洛因使用劑量給予處方海洛因，一般2～3個月內(nèi)可調(diào)整至穩(wěn)定劑量[26]。一般海洛因每日給藥1～3次，單次給藥不超過400mg，每天合計最大劑量不超過1000mg，劑量過大發(fā)生呼吸抑制、癲癇等嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險高[19]；美沙酮每日給藥1～2次，最大劑量不超過每天150mg（或繼續(xù)既往美沙酮維持劑量）[27]。在藥物治療的同時給予患者精神心理治療[11]。值得一提的是，有醫(yī)護工作者發(fā)現(xiàn)患者在注射海洛因之后進行適當(dāng)軀體活動可能避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)[28]。

4.2 處方海洛因維持治療的持續(xù)時間

已報道的臨床研究在處方海洛因劑量趨于穩(wěn)定后幾乎均未作減量調(diào)整。Demaret等[29]發(fā)現(xiàn)無征兆中斷處方海洛因可能會加劇患者對海洛因的渴求，非法毒品使用增加，繼續(xù)給予處方海洛因維持治療可緩解，研究認(rèn)為停止給予處方海洛因需取決于患者的主觀意愿，停藥過程可遵循遞減的治療方案，而無論對已經(jīng)停止或即將停止處方海洛因維持治療的患者都應(yīng)進行跟蹤隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)吸征象，應(yīng)立即恢復(fù)治療。此外，一組跟蹤隨訪患者4年的研究顯示，持續(xù)的處方海洛因維持治療可能更有利于患者保持健康狀態(tài)，且中斷后再恢復(fù)治療可能降低患者對處方海洛因的應(yīng)答（降低治療維持率）[23]。因此，對于處方海洛因維持治療，目前更主張采用終身用藥的模式[13]。

4.3 進入處方海洛因維持治療的條件

由于海洛因藥物成癮性極強，不利于患者戒斷且可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)等特性，無論是在臨床試驗，還是已合法執(zhí)行的“瑞士海洛因計劃”中均不推薦將處方海洛因作為維持治療的首選藥物[15]，反之，處方海洛因維持治療屬最后的“殺手锏”式治療手段[16]，只適用于滿足既定條件的患者，現(xiàn)有研究一般從以下幾個方面設(shè)置納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：≥18～25歲；②居住地：長期居住于診所當(dāng)?shù)兀幼∈贰?～5年；③病程：依據(jù)國際衛(wèi)生組織（WHO）制定的國際疾病診斷分類系統(tǒng)ICD-10或美國精神障礙診斷與統(tǒng)計系統(tǒng)DSM-IV診斷為海洛因依賴達2～5年以上者；④治療史：曾接受過至少1次系統(tǒng)性美沙酮維持治療，或美沙酮維持劑量過大者（＞50mg/d）；⑤街頭海洛因使用情況：幾乎需每天使用海洛因，且在既往所有精神活性藥物使用中以海洛因為主；⑥健康狀況；存在生理、心理或社會健康問題，但排除海洛因禁忌證，如妊娠，心、腦、腎、肝、肺等重大臟器重大疾病史者[30]；患者需同時滿足上述條件方可進入處方海洛因維持治療[11]。值得一提的是，德國一項研究從患者的視角發(fā)現(xiàn)并非所有人都青睞處方海洛因，881位正在接受傳統(tǒng)方案（美沙酮、丁丙諾啡）維持治療的阿片依賴患者有效參與了“是否愿意轉(zhuǎn)處方海洛因維持治療”問卷調(diào)查，其中僅40.9%的患者愿意轉(zhuǎn)入處方海洛因維持治療。相比于傾向繼續(xù)當(dāng)前治療方案者，選擇處方海洛因維持治療的患者大多有脫毒治療史、治療期間偷吸毒品史、美沙酮維持劑量高以及較少的精神心理健康改善及再就業(yè)等。事實上，只有對傳統(tǒng)維持治療方案無效的難治性海洛因依賴者更愿意接受處方海洛因維持治療，大多數(shù)患者仍然更傾向于繼續(xù)當(dāng)前替代藥物維持治療[31]。

4.4 處方海洛因維持治療程序及治療場所

施行處方海洛因維持治療的成癮治療機構(gòu)必須獲得政府批準(zhǔn)，開具處方的醫(yī)生必須具備海洛因處方資質(zhì)，機構(gòu)須同時兼?zhèn)鋬?nèi)科醫(yī)師、精神科醫(yī)師和心理治療師。治療程序一般分為三個步驟：①確定患者符合納入條件并為其建立個人檔案，記錄完整病歷[30]；②治療干預(yù)：包括藥物治療和社會心理干預(yù)兩個方面，每次使用處方海洛因必須在護士的監(jiān)督下進行，并在給藥后留觀至少半小時；③定期進行療效評估：主要以問卷形式的患者自評為主，客觀檢查除定期評估患者的健康狀況外，還須定期行毒品檢測明確患者在治療期間是否使用過非法毒品[32]。隨訪周期在12個月內(nèi)的臨床研究一般在患者進入試驗前后各評估1次，隨訪周期大于1年者一般半年評估1次[13]。

5 有關(guān)處方海洛因維持治療的爭論

處方海洛因維持治療無疑是對當(dāng)前主流文化和禁毒政策的挑戰(zhàn)，一直以來備受爭議[1]。其爭論點主要在以下五個方面且至今尚無定論：①患者可能無止境地要求增加海洛因劑量使治療失控；②患者將終身依賴海洛因維持治療，從而無法實現(xiàn)完全戒斷；③處方海洛因維持治療一定程度上美化了海洛因等毒品的形象，不利于禁毒工作，尤其可能影響年輕人對毒品的判斷；④患者可能將不再接受其他治療方案；⑤處方海洛因可能流入黑市，助長毒品交易[33]。

除了前述的擔(dān)憂，目前處方海洛因維持治療爭議還存在于公共政策和公共衛(wèi)生方面，對于患者個體，處方海洛因確實具有藥物過量引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)的高風(fēng)險，且目前仍然沒有足夠的證據(jù)證明它對患者個人具有確切的健康益處[34]。雖然處方海洛因大大提高了維持治療的社會效益，但是患者在治療期間仍會發(fā)生脫失、毒品交易或犯罪活動等，對其他成癮易感人群的影響尚待進一步研究。從公共政策方面，處方海洛因維持治療可能減少了毒品的消費，減少了販毒和毒品市場的形成[25]，例如瑞士在實行“海洛因計劃”后總體海洛因消費量降低，當(dāng)然也不能完全歸功于處方海洛因，這可能也與毒品市場的變化有關(guān)[33]。

6 展望

隨著西方各國臨床研究不斷推進，西方國家對于處方海洛因維持治療的接受度在逐漸增加，但它對患者個人療效的爭議以及不斷變化的毒品環(huán)境也限制了它從臨床研究走向更多的臨床應(yīng)用。還有，這些臨床觀察尚未對處方海洛因單一劑量長期維持可能產(chǎn)生耐受導(dǎo)致患者使用劑量增加以及潛在的戒斷反應(yīng)缺乏足夠的研究。從有限的臨床試驗結(jié)果分析，處方海洛因維持對于難治性阿片依賴患者可能是一種維持治療的選擇。并從禁毒政策上看，提供免費的處方海洛因有可能減少毒品的黑市，減少毒品市場的形成，最終減少吸毒人群。

我國是一個人口大國，人員流動性大，毒品環(huán)境復(fù)雜，且海洛因未納入法定處方，開展處方海洛因維持治療在法規(guī)上需要突破，開展臨床試驗尚需要特殊的政策。近年來，有研究顯示其他合法的阿片類藥物如二氫嗎啡酮可能具有與處方海洛因相似的療效，如能開展臨床試驗進行驗證，這對我國阿片類藥物成癮治療研究或許更具參考價值[32-35]。本文系統(tǒng)介紹了國外使用處方海洛因維持治療的臨床試驗，相信處方海洛因維持治療的各種爭議不會停止，本文旨在為我國禁毒和成癮治療提供一種新的視角，對于我國政策制定者、藥物治療工作者可能具有一定的啟示。