羅玉玲， 劉升明

諾卡菌病是由諾卡菌引起的急性或者慢性化膿性或肉芽腫性疾病，多見于免疫功能低下的患者[1]。病變主要發(fā)生在肺部，也可累及腦、腎臟、皮膚等器官。本文對我院2017年1月－2018年5月收治的3例肺諾卡菌感染病例進行報道。

1 臨床資料

病例1：患者男，37歲。因“咳嗽、咯痰、發(fā)熱二十余天，加重并咯血十余天”，于2017年4月15日入院。既往病史無特殊。入院查體：體溫39.5℃，呼吸20次/min，心率107次/min，血壓130/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙肺呼吸音清，右肺可聞及少許濕性啰音，心、腹無異常。外院胸部CT：右肺下葉病灶，建議首先考慮炎癥，不排除腫瘤及肺結核可能。初步診斷發(fā)熱查因：疑似肺炎、肺結核。入院查血常規(guī)，白細胞9.49×109/L、中性粒細胞占比0.76；紅細胞沉降率38 mm/h；痰涂片檢及革蘭陽性桿菌；多次結核桿菌涂片均為陰性；肺部CT：① 右肺下葉炎癥并實變，建議治療后復查；② 肺動脈未見栓塞征象。予哌拉西林-舒巴坦鈉治療12 d、左氧氟沙星治療11 d后，體溫不降，但咳嗽、咯痰較前緩解。入院13 d支氣管鏡檢灌洗液培養(yǎng)出諾卡菌屬，診斷為肺諾卡菌病，改用亞胺培南-西司他丁、甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合治療7 d，之后患者偶有咳嗽，無發(fā)熱、咯痰，復查炎性指標基本正常，胸部CT示右肺下葉炎癥較前吸收、減少，繼續(xù)治療7 d后出院。出院繼續(xù)口服甲氧芐啶-磺胺甲唑，定期門診復診癥狀消失、胸部CT示右肺下葉慢性炎癥。

病例2：患者女，68歲。因“反復咳嗽、咯血十余年，再發(fā)加重1 d”，于2018年2月2日入院。既往有支氣管擴張癥十余年。入院查體：體溫37.0℃，心率96次/min，呼吸16次/min，血壓129/63 mmHg，雙肺呼吸音清，雙肺底可聞及少許濕啰音，心、腹無異常。初步診斷：支氣管擴張并大咯血。入院后查血常規(guī)：血紅蛋白73.0 g/ L、白細胞38.80×109/L；降鈣素原3.32 ng/mL；X線胸片：考慮右肺中、上葉及左肺上葉支氣管擴張并感染；左肺上葉前段及尖后段肺不張。胸部CT：左肺上葉不張、支氣管擴張，部分實變區(qū)考慮出血；右肺中葉、雙肺下葉可見支氣管擴張并感染；縱隔內多發(fā)小淋巴結。予左氧氟沙星、哌拉西林-他唑巴坦鈉聯合治療3 d，輔以機械通氣、止血、止咳、化痰等對癥支持處理，第4天患者仍有咯血，伴有高熱、咳嗽、咯痰，復查相關檢查：降鈣素原3.27 ng/mL；血紅蛋白67.3 g/ L，白細胞24.43×109/L，中性粒細胞占比0.89；痰培養(yǎng)示：諾卡菌屬，確診為支氣管擴張癥并肺諾卡菌病，遂于第4天改抗菌藥物方案為甲氧芐啶-磺胺甲唑片、利奈唑胺、亞胺培南-西司他丁鈉聯合抗感染17 d，復查X線胸片：雙肺支氣管擴張并感染較前稍吸收。遂于第20天治療方案改為頭孢噻肟鈉-舒巴坦鈉、奧硝唑、甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合抗感染10 d，第30天患者咳嗽、咯痰改善，無咯血、痰中帶血，予辦理出院，出院后繼續(xù)口服甲氧芐啶-磺胺甲唑，療程半年，定期門診復診，患者門診治療期間無發(fā)熱、咯血、咳嗽、咯痰，出院2個月后和4個月后2次復查胸部CT顯示感染灶較前明顯減少，部分病灶為支氣管擴 張。

病例3：患者女，64歲。因“反復咳嗽、咯膿痰、氣促6年余，加重伴發(fā)熱4 d”，于2018年4月13日入院。既往6年間因胸腔積液在當地醫(yī)院就診，行胸腔閉式引流，胸水原因未明確，并長期咳嗽、咯痰。感冒后加重，平均每月1次。入院查體：體溫36.5℃ ，呼吸28次/min，心率106次 / min，血壓106/64 mmHg，口唇無紫紺，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量濕啰音，心、腹無異常。初步診斷為：支氣管擴張癥。入院后查血常規(guī)：白細胞29.59×109/L、中性粒細胞占比0.94 ；降鈣素原45.64 ng/mL；胸部CT：雙肺多發(fā)感染，合并支氣管擴張，可見結節(jié)樣病灶，支氣管阻塞征象。遂予以哌拉西林-他唑巴坦鈉、環(huán)丙沙星聯合抗感染治療3 d，余予止咳、化痰等對癥治療。第3天患者癥狀無好轉，復查炎性指標進行性升高，改用抗生素為美羅培南治療2 d，之后患者病情進一步加重，出現感染性休克、Ⅱ型呼吸衰竭。痰涂片提示有革蘭陽性菌、真菌。遂于第5天改抗生素治療方案為：美羅培南、利奈唑胺、氟康唑聯合抗感染6 d，輔以機械通氣、止咳、化痰等對癥治療，第11天痰培養(yǎng)示：諾卡菌屬，確診為肺諾卡菌病，復查痰涂片+培養(yǎng)均未提示真菌感染，遂停用氟康唑；因經濟原因美羅培南改為左氧氟沙星，并加用甲氧芐啶-磺胺甲唑聯合抗感染4 d，第15天患者體溫高峰下降，復查血常規(guī)、血小板下降，X線胸片示雙肺多發(fā)炎癥，病灶較前部分吸收，遂停用利奈唑胺，后又出現休克、腎功能不全，繼續(xù)治療3 d后患者病情無明顯改善，家屬強烈要求出院回當地醫(yī)院治療，隨訪得知患者回家途中死亡。

2 討論

2.1 發(fā)病危險因素

諾卡菌屬是革蘭陽性需氧菌，屬放線菌目，弱抗酸性，廣泛存在于土壤、淡水、空氣和腐敗的植物中，主要通過呼吸道傳播，諾卡菌感染多見于免疫功能低下患者，如獲得性免疫缺陷綜合征、腫瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、糖尿病、長期使用激素及免疫抑制劑、血液系統(tǒng)疾病等為諾卡菌感染的高危因素。宋秀杰等[2]對1979－2011年84例肺諾卡菌病文獻回顧性分析顯示，79%肺諾卡菌病伴有基礎病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡及腎病綜合征為最常見的基礎疾病，考慮與兩種疾病均需長期口服激素或使用免疫抑制劑抑制細胞免疫有關。而一些研究表明，最普遍的基礎疾病是HIV感染和慢性呼吸道疾病，如COPD[3-4]。以往認為免疫功能正常者少見，而Beaman等[5]對1950年以來的1 000例諾卡菌病的回顧性分析發(fā)現，62%患者有高危因素，38%病例發(fā)生于正常人，可見，免疫功能正常者諾卡菌病并非少數，值得臨床醫(yī)師注意。我院收治的3例中2例合并支氣管擴張癥，1例無基礎疾病。

2.2 診斷

肺諾卡菌病的臨床表現、影像學無特異性，癥狀可表現為發(fā)熱、咳嗽、咯痰、呼吸困難、胸痛、咯血、體重下降、乏力等癥狀。諾卡菌可通過血液傳播至全身，引起膿胸、腦膿腫、膿毒血癥、心包炎等。影像學上以肺段或肺葉浸潤性病變、空洞、結節(jié)或腫塊多見[6]，常被誤診為普通細菌感染、肺曲霉感染、肺癌、肺膿腫及結核[7]。此外，肺諾卡菌病在組織病理學表現多為肉芽腫性病變，可伴有壞死，因此需與肉芽腫性疾病，例如結核、結節(jié)病、韋格納肉芽腫等疾病相鑒別[8]，這提示我們在臨床工作中要提高警惕。因諾卡菌病在影像學及臨床表現并無特異性診斷標準，因此病原學診斷為諾卡菌病診斷的金標準。病原學檢查標本可以是痰、血液、膿液、胸腔穿刺引流液、肺穿刺物、支氣管肺泡灌洗液，諾卡菌不是人體的定植菌，因此無菌條件下獲得標本的培養(yǎng)結果提示諾卡菌即可明確診斷[9]。病例1正是通過支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)出諾卡菌，病例2、3是通過痰液培養(yǎng)出諾卡菌，但諾卡菌培養(yǎng)分離困難且分離率偏低，在培養(yǎng)基上生長緩慢，一般在37℃需氧培養(yǎng)下多數于2～7 d內生長為肉眼可見的菌落。因有時需4～6周，一般要求培養(yǎng)4周，培養(yǎng)時間長容易造成診斷時間延誤、治療延誤，因此有研究認為，涂片見到革蘭染色陽性及改良抗酸染色陽性分枝狀菌，可初步診斷諾卡菌感染。

2.3 治療

多種抗菌藥物對諾卡菌感染有效，如磺胺類、青霉素類、大環(huán)內酯類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、碳青霉烯類、利奈唑胺等[10]，這些藥物可以單用或聯用，其中，磺胺類藥物是治療諾卡菌病的首選藥物。局限性感染時，首選甲氧芐啶-磺胺甲唑或大劑量磺胺類，亦可用米諾環(huán)素、氨芐西林-克拉維酸。血行性感染時，首選甲氧芐啶-磺胺甲唑與亞胺培南聯合抗感染治療，亦可利奈唑胺與亞胺培南聯合，多器官受累者可加用阿米卡星。腦膿腫者用阿米卡星聯合亞胺培南或頭孢曲松或頭孢呋辛。免疫功能正常者，甲氧芐啶-磺胺甲唑或米諾環(huán)素或氨芐西林-克拉維酸治療3個月以上，免疫功能抑制者，二藥聯合至少1年[11]。但Uhde等[12]研究發(fā)現分離的765株諾卡菌中61%對磺胺甲唑耐藥，42%對甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥。Lai等[13]研究中10%分離菌株對甲氧芐啶-磺胺甲唑耐藥，而對美羅培南、阿米卡星和頭孢曲松的敏感率高，因此在甲氧芐啶-磺胺甲唑單藥治療時死亡率很高，特別是在嚴重或血液播散的患者中，作者建議對嚴重或血液播散的患者將甲氧芐啶-磺胺甲唑與阿米卡星或亞胺培南或頭孢曲松經驗性聯合應用[10]。也有報道亞胺培南和頭孢噻肟、阿米卡星和磺胺甲唑、亞胺培南和磺胺甲唑、阿米卡星和頭孢噻肟、阿米卡星和亞胺培南的聯合治療更有利于控制病情[14]。對于嚴重的肺諾卡菌病的患者可能受益于添加第3種藥物，如利奈唑胺，應持續(xù)聯合抗感染直至癥狀改善、培養(yǎng)陰性，之后就可以單一用藥，另外治療時間通常需延長，以減少復發(fā)。有報道幾乎所有諾卡菌屬對利奈唑胺敏感[13,15-16]，利奈唑胺在某些研究中被認為是治療肺諾卡菌病的有效替代藥物[17-20]。

由于肺諾卡菌病臨床表現、影像學無特異性、諾卡菌生長緩慢導致培養(yǎng)時間長、且多種抗菌藥物對諾卡菌感染有效，因而肺諾卡菌病容易誤診，當肺諾卡菌病被誤診為普通細菌性肺炎進行抗感染治療時，一旦癥狀好轉，臨床醫(yī)師則多認為診斷無誤、治療有效，按期停藥，而不去深究病原學診斷，以致造成病情延誤，甚至危及生命。本文3例病例剛開始以普通細菌性肺炎、支氣管擴張癥并感染治療，直至痰、肺泡灌洗液培養(yǎng)結果示諾卡菌屬，方開始以磺胺類藥物為基礎聯合用藥。病例1確診為肺諾卡菌病后磺胺類、亞胺培南聯合抗感染治療，癥狀改善后改為磺胺類單一用藥；病例2確診后磺胺類、亞胺培南、利奈唑胺三藥聯合治療，癥狀好轉后改為頭孢噻肟、磺胺類及奧硝唑三藥聯合抗感染治療，癥狀基本消失后出院并改為磺胺類單一用藥；病例3確診前為美羅培南和利奈唑胺兩藥聯合治療，癥狀改善并確診后改為磺胺類、利奈唑胺治療，后因出現骨髓抑制遂改為磺胺類、左氧氟沙星治療，治療效果不佳。病例2和3聯合用藥也覆蓋了支氣管擴張癥常合并銅綠假單胞菌的可能。3例病例的診療方案基本符合熱病中的治療方案，覆蓋基礎病常見細菌感染并且根據細菌培養(yǎng)結果用藥，不足之處是未做諾卡菌分型及藥敏試驗，僅憑經驗性用藥，可能導致病例3治療效果不佳。肺諾卡菌病預后與是否合并基礎疾病、治療是否及時、是否有并發(fā)癥和耐藥菌感染等因素有關，一般基礎疾病較重、繼發(fā)性感染及合并腦膿腫預后較差，謝祎等[21]報道53例諾卡菌感染病例臨床特征分析中顯示既往患病組死亡率高于既往體健組。

總之，肺諾卡菌病通過臨床表現和影像學難以確診，且細菌生長緩慢，通過病原學診斷時間長，所以一旦分泌物不能培養(yǎng)出致病菌或涂片抗酸染色、革蘭染色陽性，加之患者有相應的基礎疾病或常規(guī)抗感染治療無效時要高度懷疑諾卡菌感染，一旦培養(yǎng)出諾卡菌后行藥敏試驗，利于經驗性用藥后根據藥敏試驗結果指導治療，早期診斷、早期治療是改善肺諾卡菌病預后的關鍵所在。