鄭永昌 伍曉倩 江寧 曲強

1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科，北京 100730 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730

肝移植是急性肝衰竭、終末期肝病和原發(fā)性肝癌患者的一種重要治療方法，其適應(yīng)證包括急性肝衰竭、伴并發(fā)癥的肝硬化、某些肝臟腫瘤，以及以肝臟為基礎(chǔ)伴全身性表現(xiàn)的代謝性疾病。對于經(jīng)適當(dāng)選擇的終末期肝病患者，肝移植是首選治療方法。近年來，隨著移植后患者長期生存情況的改善，移植所帶來的并發(fā)癥也越來越受到重視，其中骨病或骨質(zhì)疏松是其中受關(guān)注的熱點之一。

1 肝移植患者的骨密度變化

研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)肝移植患者術(shù)前已存在骨量丟失的情況。大樣本研究顯示，等待肝移植患者的腰椎或髖部骨質(zhì)疏松發(fā)生率為36.6%，骨量減少發(fā)生率為48%，而骨密度正常的患者只占15%左右。原發(fā)肝病的種類與骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)，比如酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化、病毒性肝硬化就常常與骨密度降低和骨折相關(guān)[1]。

在移植后早期，大劑量糖皮質(zhì)激素與其他免疫抑制藥物(如環(huán)孢菌素a和他克莫司的聯(lián)合作用會導(dǎo)致快速骨量丟失，尤其是在脊柱和股骨近端。在這種情況下，據(jù)報道骨折發(fā)生率高達25%～65%[2]。在肝移植患者中，研究表明在術(shù)后3～6個月間腰椎的骨量丟失最為明顯，骨折的發(fā)生率在6%到65%之間。隨后逐漸改善，骨密度在移植后第二年接近甚至超過基線。股骨頸的骨密度在3～5年后也有所改善，但仍低于基線，可能是由于小梁骨和皮質(zhì)骨病理生理學(xué)之間的差異[3]。

2 肝移植前導(dǎo)致骨量丟失的因素

研究表明，在肝移植前患有慢性肝病的患者中，骨質(zhì)疏松癥的患病率很高，男性和女性同樣受到影響。病毒、酒精以及膽汁淤積等原因?qū)е碌穆愿尾』颊叱０橛懈涡怨菭I養(yǎng)不良，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松和骨軟化，其中以骨質(zhì)疏松最為常見。慢性肝病導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松與多因素有關(guān)，包括細胞因子、性激素和維生素D水平等[4]。肝病時白細胞介質(zhì)-6(IL-6)，白細胞介質(zhì)-1(IL-1)以及腫瘤壞死因子(TNF)等均被激活，通過抑制成骨細胞活性，增強破骨細胞活性使得骨代謝異常；慢性肝病使得下丘腦釋放促性腺素釋放激素減少，男性肝病晚期患者睪酮降低，故轉(zhuǎn)化為雌激素的量也減少，雌激素的缺失導(dǎo)致骨形成速率降低，破骨細胞破骨速率升高。肝病時的低蛋白血癥使得維生素D的轉(zhuǎn)運受阻，且膽汁性的肝硬化常伴有消化吸收障礙，腸道吸收鈣離子的能力減弱。維生素D和血鈣的降低導(dǎo)致低血磷癥，進而阻礙骨的形成[4]。另一項研究表明，骨質(zhì)疏松，尤其是腰椎的骨質(zhì)疏松在肝硬化患者中也很常見。肝硬化是一個主要的骨質(zhì)疏松風(fēng)險因素。此外，女性、較低的BMI和吸煙也是肝硬化患者骨質(zhì)疏松的主要危險因素[5]。

3 肝移植后導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的因素

3.1 糖皮質(zhì)激素

肝移植手術(shù)后，以糖皮質(zhì)激素為主的免疫抑制劑影響骨的代謝，導(dǎo)致術(shù)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在過去很長一段時間里，肝移植手術(shù)之后糖皮質(zhì)激素均作為有效的免疫抑制劑高劑量給藥。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的病理生理學(xué)是多因素的。

長期使用糖皮質(zhì)激素通過對骨效應(yīng)細胞、成骨細胞、破骨細胞以及骨細胞活性的直接和間接影響與骨形成減少、再吸收和骨壞死增加有關(guān)[6]。一方面，糖皮質(zhì)激素通過增加細胞核因子kβ(NF-κβ)和配體的RANKL系統(tǒng)的水平，誘導(dǎo)成骨細胞和骨細胞凋亡并促進破骨細胞生成。另一方面，破骨細胞的形成被骨保護素(OPG)抵消，骨保護素是RANKL受體，使RANKL和OPG之間的平衡成為調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的主要點。肝病患者的結(jié)果顯示RANKL和OPG失衡，導(dǎo)致骨量丟失[7]。糖皮質(zhì)激素的其他間接作用也在骨量丟失機制中發(fā)揮作用，例如腸鈣吸收和腎鈣消耗減少，兩者都可能導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。此外，糖皮質(zhì)激素可能誘發(fā)肌肉無力，進一步加劇骨質(zhì)流失。之后在移植后期，使用低劑量的糖皮質(zhì)激素，成骨細胞功能恢復(fù)，因此骨形成增加，骨重建活動恢復(fù)[8]。

3.2 環(huán)孢菌素a

20世紀80年代早期在免疫抑制療法中引入的環(huán)孢菌素a，通過抑制表達白細胞介素-2、白細胞介素受體和原癌基因H-ras和c-myc等產(chǎn)物的調(diào)節(jié)基因來抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶并降低T細胞功能。先前研究已經(jīng)證明環(huán)孢菌素a對骨礦物質(zhì)代謝的影響取決于給藥的劑量和持續(xù)時間[9]。一些體內(nèi)研究表明環(huán)孢菌素a可能導(dǎo)致高骨轉(zhuǎn)換型骨量丟失，導(dǎo)致動態(tài)骨重建循環(huán)與吸收超過形成[10]。然而，其他學(xué)者報告了13名腎移植患者在無糖皮質(zhì)激素方案中接受環(huán)孢菌素治療時沒有骨量丟失。而且，腎移植患者接受環(huán)孢菌素a單一治療可顯著增加腰椎骨密度，而接受環(huán)孢菌素a和糖皮質(zhì)激素治療的患者則顯著降低[11]。迄今為止，環(huán)孢菌素a誘導(dǎo)骨量丟失的確切機制仍未明確界定。

3.3 雷帕霉素靶標抑制劑

mTOR抑制劑雷帕霉素(RAPA)最初作為一種新型的免疫抑制藥物在器官移植領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。雷帕霉素靶標抑制劑具有抗增殖和抗血管生成活性，因此它們對骨代謝的作用是不可避免的。作為雷帕霉素靶標抑制劑使用的藥物西羅莫司和依維莫司也同樣對肝移植后的骨代謝產(chǎn)生影響。mTOR/S6K被認為是刺激破骨細胞細胞存活的一個重要信號通路[12]。在依維莫司對小鼠和人破骨細胞影響的體外研究中發(fā)現(xiàn)依維莫司可以抑制破骨細胞的松質(zhì)骨丟失、骨吸收和組織蛋白酶K表達[13]。研究者還認為依維莫司可能發(fā)揮對骨有益的作用，潛在地減少骨吸收并有助于骨保護作用[14]。

4 肝移植圍手術(shù)期骨質(zhì)疏松的管理

4.1 移植前評估

移植后的骨病和骨質(zhì)丟失通常會導(dǎo)致術(shù)后發(fā)病率和死亡率的顯著提升，此外由于骨折、疼痛以及隨后的活動能力和獨立性的喪失還會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的顯著下降。因此，對肝移植患者的評估應(yīng)包括代謝和激素評估(如血清25OH-D、甲狀腺功能、性激素水平)以及采用雙能X射線吸收法(DXA)的骨密度評估?？刹捎眉怪鵛線或DXA進行椎體骨折分析，以篩查椎體骨折。肝移植前的低骨密度和既往骨折都是肝移植后骨量丟失的相關(guān)預(yù)測因素。除了治療骨質(zhì)疏松的繼發(fā)原因，在等待移植時給予抗骨質(zhì)疏松治療可能對一些患者有益，尤其是有骨質(zhì)疏松性骨折病史的患者。對于移植前存在骨質(zhì)疏松的患者，建議將雙膦酸鹽作為一線藥物治療[15]。任何可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險因素如性腺功能減退、維生素D缺乏和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，必須盡可能糾正。肝移植候選人還應(yīng)避免吸煙和酗酒的習(xí)慣。此外，所有患者都應(yīng)服用推薦的每日鈣攝入量(1000～1 500 mg/d)和維生素D攝入量(400～800IU/d)[16]。

4.2 移植后骨質(zhì)疏松的診斷與治療

移植前骨病和免疫抑制劑的使用導(dǎo)致移植后骨量迅速丟失和骨折風(fēng)險增加。因此，移植后應(yīng)立即采取預(yù)防治療。

移植后骨質(zhì)疏松的診斷仍應(yīng)參考我國《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》，滿足以下三條中之一者可診斷為骨質(zhì)疏松癥：①髖部或椎體脆性骨折；②DXA測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的T值≤-2.5；③骨密度測量符合低骨量(-2.5

維持移植肝存活的同時，應(yīng)盡量避免大劑量糖皮質(zhì)激素的使用。建議移植后維持充足的維生素D和鈣攝入，適當(dāng)運動及負重鍛煉，進行預(yù)防跌倒的相關(guān)宣教。

肝移植后的患者中普遍存在維生素D缺乏。活性維生素D3可以通過減輕糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的腸鈣吸收降低，從而減輕甲狀旁腺的繼發(fā)性亢奮，促進成骨細胞前體的分化和成熟，并增強環(huán)孢菌素a的免疫抑制作用，減少肝移植后的骨質(zhì)丟失[5]。有研究表明，活性維生素D可增加老年人力量和平衡能力，降低跌倒風(fēng)險，進而降低骨折風(fēng)險[17]。

對于存在移植后骨質(zhì)疏松，或因長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨折風(fēng)險增高的患者，必要時需及時啟動抗骨質(zhì)疏松藥物治療。雙膦酸鹽是目前治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物?？诜蜢o脈注射雙膦酸鹽被認為是治療移植后骨質(zhì)疏松癥首選治療方法[18]。一項納入9項臨床試驗的薈萃分析評估了實體器官(肝臟、心臟、腎臟)移植后，使用雙膦酸鹽進行治療與對照(安慰劑或不治療)的骨折結(jié)局，結(jié)果顯示雙膦酸鹽治療組發(fā)生骨質(zhì)疏松患者的比例顯著下降(OR0.53，95%CI0.30～0.91)。因此，對于男性和絕經(jīng)后女性，推薦使用雙膦酸鹽而非僅骨化三醇來預(yù)防移植后骨質(zhì)疏松。如果患者使用禁忌或不能耐受雙膦酸鹽，可選擇骨化三醇，性腺功能減退癥女性可選擇激素替代治療。

此外，對于性腺功能減退的女性患者，還可選擇激素替代治療來預(yù)防移植后骨量丟失。如無禁忌證，有癥狀的性腺功能減退癥男性可接受睪酮替代治療。但是激素替代治療在肝移植患者上的文獻有限，有效性和安全性需要進一步的研究。

雖然研究顯示特立帕肽可改善糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者的骨密度，同時可有效治療絕經(jīng)后嚴重骨質(zhì)疏松，提高骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的風(fēng)險，但仍缺乏研究評估PTH預(yù)防肝移植后骨質(zhì)疏松的作用。

移植后骨質(zhì)疏松癥的治療時間應(yīng)根據(jù)患者病情決定，如是否可停用糖皮質(zhì)激素、是否存在其他導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險因素以及骨密度值。通常在持續(xù)治療12個月后進行再次評估。既往研究顯示，如果移植后第1年骨密度穩(wěn)定且糖皮質(zhì)激素已完全停用或減量至<5 mg/d，通?？赏Ｓ秒p膦酸鹽[19]。對于需要持續(xù)接受糖皮質(zhì)激素治療的患者(如潑尼松≥5 mg/d)或仍存在骨質(zhì)疏松癥的患者，應(yīng)考慮繼續(xù)雙膦酸鹽治療，且定期測定骨密度。對于已成功逐漸減少并停用糖皮質(zhì)激素的患者，建議移植后2年每年檢測BMD，之后降低監(jiān)測的頻率(每2～3年監(jiān)測1次)[20]。

由于移植后即刻骨量丟失速率加快，移植后第一年常發(fā)生骨折，即使是移植前DXA顯示沒有骨質(zhì)疏松的患者，且多數(shù)患者在移植后3～6個月接受糖皮質(zhì)激素劑量超過7.5 mg/d，故有學(xué)者認為肝移植患者應(yīng)進行預(yù)防性藥物治療[20]。但仍缺乏相關(guān)臨床試驗證據(jù)證實肝移植后預(yù)防性治療是否能夠降低骨折風(fēng)險，亦缺少證據(jù)表明活性維生素D及其類似物或雙膦酸鹽在內(nèi)的何種藥物用于預(yù)防性治療可使患者獲得最大收益。

5 總結(jié)

隨著肝移植術(shù)后病人生存時間的延長，移植手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥越來越被人們發(fā)現(xiàn)和重視。骨質(zhì)疏松及其骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生與肝移植病人原有的肝病及圍手術(shù)期免疫治療有關(guān)，是影響病人生存質(zhì)量的重要因素。因此，在治療原有肝臟疾病的同時，應(yīng)重視相關(guān)藥物對于骨代謝的影響的機制和臨床研究，最大限度減少骨質(zhì)疏松及其骨折的發(fā)生。