黃育北 佟仲生 陳可欣 王瑛② 劉佩芳 顧林 劉俊田 于津浦 宋豐舉 趙文華② 史業(yè)輝李慧 肖懷遠(yuǎn) 郝希山②

乳腺癌是中國(guó)女性第一高發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅中國(guó)女性的生命健康。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，世界各國(guó)的多項(xiàng)研究業(yè)已證實(shí)，乳腺癌篩查是提高早期診斷率、生存率及生存質(zhì)量的最有效方法。世界衛(wèi)生組織（WHO）已明確將早期乳腺癌列為可治愈性疾病，早診早治是提高乳腺癌治愈率的最佳途徑。中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡起始于40～50歲之間［1-2］，比西方國(guó)家提前5～10歲，制定適合中國(guó)女性特點(diǎn)的群體性乳腺癌篩查指南勢(shì)在必行。

1 中國(guó)女性乳腺癌流行現(xiàn)狀

中國(guó)1989年至2008年腫瘤登記報(bào)告顯示，不論城市還是農(nóng)村地區(qū)，女性乳腺癌發(fā)病率均呈明顯上升趨勢(shì)，農(nóng)村地區(qū)上升更為明顯［3］。2009年至2014年乳腺癌發(fā)病率的上升趨勢(shì)依然明顯［1-2，4-8］。目前，乳腺癌已成為中國(guó)城市女性首位、農(nóng)村女性第二位的常見(jiàn)惡性腫瘤［7］。與發(fā)病率呈上升趨勢(shì)相比，2010年至2014年城市及農(nóng)村地區(qū)女性乳腺癌死亡率趨于平穩(wěn)。即便如此，中國(guó)女性乳腺癌的5年生存率為73%，農(nóng)村地區(qū)為55.9%［9］，而美國(guó)女性乳腺癌的5年生存率達(dá)89%［8］。相比之下，中國(guó)女性乳腺癌的防治工作任重道遠(yuǎn)［10］。

2 中國(guó)女性乳腺癌篩查現(xiàn)狀

中國(guó)人口眾多，地區(qū)分布不均衡，存在乳腺X線設(shè)備短缺、部分地區(qū)醫(yī)保不覆蓋乳腺X線檢查等原因，乳腺癌篩查仍處探索階段。為獲得中國(guó)以人群為基礎(chǔ)的女性乳腺癌篩查數(shù)據(jù)，探索符合中國(guó)國(guó)情且適合中國(guó)女性生理特征的乳腺癌篩查策略，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)協(xié)同國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）組織的專家團(tuán)隊(duì)先后主持開(kāi)展了多項(xiàng)全國(guó)性乳腺癌篩查項(xiàng)目，包括2008年至2009年39.8萬(wàn)城市女性的中央財(cái)政轉(zhuǎn)移支付乳腺癌篩查項(xiàng)目（CNBCSP-Urban）、2009年至2011年82.9萬(wàn)農(nóng)村女性的國(guó)家重大公共衛(wèi)生“兩癌”篩查項(xiàng)目中的乳腺癌篩查項(xiàng)目（CNBCSP-Rural）以及2008年至2010年5個(gè)地區(qū)4.3萬(wàn)女性多中心乳腺癌優(yōu)化篩查方案研究項(xiàng)目（MIST）。特別是MIST項(xiàng)目為中國(guó)唯一一項(xiàng)基于大規(guī)模自然人群，以同步盲法評(píng)價(jià)3種乳腺癌篩查方法（乳腺觸診、乳腺超聲、乳腺X線）及篩查效果為目的的多中心篩查隊(duì)列研究，獲取了中國(guó)以人群為基礎(chǔ)的乳腺癌篩查基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，為本項(xiàng)指南的制定奠定了基礎(chǔ)。

3 中國(guó)女性乳腺癌篩查指南推薦

3.1 一般風(fēng)險(xiǎn)女性乳腺癌篩查

3.1.1 篩查年齡

·45～69歲的一般風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦進(jìn)行規(guī)律性篩查（A級(jí)推薦）

·40～44歲的一般風(fēng)險(xiǎn)女性，應(yīng)有機(jī)會(huì)接受篩查。接受篩查前，鼓勵(lì)其在充分了解乳腺癌篩查的潛在收益、風(fēng)險(xiǎn)和局限性之后，與醫(yī)生共同確定個(gè)體化決策（B級(jí)推薦）

·年齡＜40歲的一般風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦不接受規(guī)律性篩查（C級(jí)推薦）

·年齡＞69歲的一般風(fēng)險(xiǎn)女性，身體健康且預(yù)期壽命＞10年，如有意愿，應(yīng)有機(jī)會(huì)接受篩查（B級(jí)推薦）

中國(guó)女性乳腺癌的年齡別發(fā)病率趨勢(shì)顯示［1-2，4-7］，25歲以前乳腺癌的發(fā)病率相對(duì)較低，35～45歲增長(zhǎng)速度加快，發(fā)病高峰年齡集中在45～69歲之間，70歲之后出現(xiàn)下降。GLOBOCAN 2018年數(shù)據(jù)顯示［11-12］，日本、韓國(guó)、朝鮮等東亞國(guó)家女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡同樣集中于45～69歲，之后開(kāi)始逐漸下降，與中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率年齡趨勢(shì)相似；而英國(guó)、瑞典、美國(guó)及加拿大等歐美國(guó)家女性乳腺癌發(fā)病率隨年齡呈持續(xù)上升趨勢(shì)，發(fā)病高峰年齡在55歲以后，相比中國(guó)及其他東亞國(guó)家女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡平均推遲10年以上。這種不同的乳腺癌年齡別發(fā)病率趨勢(shì)，既可能與不同地區(qū)女性的環(huán)境及遺傳危險(xiǎn)因素暴露相關(guān)，也可能與美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家女性絕經(jīng)后采用雌激素替代治療相關(guān)［11-12］。這種差異提示中國(guó)女性乳腺癌篩查的起止年齡，特別是篩查起始年齡，不應(yīng)完全照搬歐美國(guó)家乳腺癌篩查指南的推薦。

中國(guó)開(kāi)展的CNBCSP-Urban和CNBCSP-Rural的結(jié)果顯示［13］，40～44歲女性乳腺癌的檢出率均顯著高于35～39歲女性乳腺癌的檢出率；CNBCSP-Urban項(xiàng)目中45～49歲女性乳腺癌檢出率與40～44歲女性乳腺癌檢出率比較無(wú)顯著性差異；CNBCSP-Rural項(xiàng)目中45～49歲女性乳腺癌檢出率顯著高于40～44歲女性乳腺癌檢出率。上述結(jié)果為制定本指南提供了合理的實(shí)踐依據(jù)。

根據(jù)中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡早于歐美國(guó)家女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡，結(jié)合東亞國(guó)家女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡與中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病高峰年齡趨勢(shì)相似的特點(diǎn)，在總結(jié)中國(guó)研究成果的基礎(chǔ)上，將中國(guó)女性乳腺癌篩查起始年齡適當(dāng)前移，定位在45～69歲之間符合中國(guó)乳腺癌發(fā)病趨勢(shì)，并作為A級(jí)推薦。

3.1.2 篩查方法

·乳腺X線篩查被證實(shí)能有效降低乳腺癌死亡率，因此，推薦其作為一般風(fēng)險(xiǎn)女性的主要乳腺癌篩查方法（A級(jí)推薦）

·乳腺X線篩查陰性的致密型乳腺女性，補(bǔ)充乳腺超聲篩查能夠有效地提高乳腺癌檢出率，推薦補(bǔ)充乳腺超聲篩查（B級(jí)推薦）

·單獨(dú)采用乳腺觸診篩查乳腺癌，由于目前證據(jù)不充分，尚不推薦。但乳腺觸診對(duì)于從未接受乳腺癌篩查的女性，仍有可能提高乳腺癌檢出率，因此推薦乳腺觸診作為乳腺影像學(xué)篩查之前的初始手段（B級(jí)推薦）

·推薦乳腺超聲篩查用于無(wú)早發(fā)乳腺癌家族史或不攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變的40～44歲的其他乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性的篩查；推薦乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查用于45歲以后該類高危風(fēng)險(xiǎn)女性的篩查（B級(jí)推薦）

國(guó)內(nèi)外用于乳腺癌篩查的方法主要有乳腺X線、乳腺超聲、乳腺觸診及其他影像學(xué)檢查。

國(guó)外所有指南均主張乳腺X線用于乳腺癌篩查，證據(jù)級(jí)別最高。目前，已有8項(xiàng)質(zhì)量較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，包括美國(guó)紐約的衛(wèi)生保險(xiǎn)計(jì)劃（health insurance plan，HIP）研究［14-17］，加拿大全國(guó)乳腺癌篩查研究（Canadian national breast cancer screening，CNBSS）Ⅰ期（CNBSS-Ⅰ）及Ⅱ期（CNBSS-Ⅱ）［18-22］、英國(guó)的Age研究［23-25］、瑞典的Stockholm研究［26-29］、Malmo篩查研究（Malmo mammographic screening trial，MMST-Ⅰ/MMSTⅡ）［30-35］、Gothenburg研究［36-39］及瑞士雙郡研究（Swedish two-county）［40-45］。上述8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究最早啟動(dòng)于1963年，最晚啟動(dòng)于1991年。篩查人群的最低年齡39歲，最高年齡70歲。初始納入的篩查組人群合計(jì)327 393人，對(duì)照組的初始納入人群343 953人。篩查方法的選取方面，HIP、CNBSS-Ⅰ研究的篩查組采用乳腺X線聯(lián)合乳腺觸診，對(duì)照組采用常規(guī)管理；CNBSS-Ⅱ研究比較乳腺X線聯(lián)合乳腺觸診與單獨(dú)乳腺觸診的篩查效果的差異；其他研究比較單獨(dú)乳腺X線與單獨(dú)乳腺觸診篩查的效果差異。間隔從12個(gè)月到33個(gè)月不等，篩查次數(shù)從2輪至9輪不等。乳腺X線投照體位上，通常為1～2個(gè)體位。篩查持續(xù)時(shí)間從4至10年以上不等。隨訪時(shí)間均在10年以上，最長(zhǎng)隨訪25年。綜合上述研究結(jié)果顯示，單獨(dú)采用乳腺X線篩查，總體能降低18%～20%乳腺癌的死亡率，不同時(shí)期、不同研究組的結(jié)論相對(duì)一致；年齡＜50歲的女性乳腺X線篩查的獲益不完全一致，部分女性可能獲益；50～69歲女性乳腺X線篩查能降低13%～34%的乳腺癌死亡率，年齡越大潛在獲益可能性越大；70～74歲女性乳腺X線篩查的獲益不完全一致，部分女性可能獲益。這些研究的總體結(jié)果明確闡明50～69歲之間的女性定期接受乳腺X線檢查可以降低乳腺癌的死亡率。

中國(guó)目前尚無(wú)大規(guī)模人群隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估乳腺X線篩查乳腺癌的長(zhǎng)期效果。上文提及的中國(guó)3項(xiàng)乳腺癌篩查項(xiàng)目取得階段性成果，具有一定的代表性。CNBCSP-Urban、CNBCSP-Rural及MIST項(xiàng)目實(shí)際有效的篩查總?cè)藬?shù)為1259 948人，其中CNBCSP-Urban為398184人、CNBCSP-Rural為828530人及MIST為33234人，3個(gè)項(xiàng)目的乳腺癌檢出率分別為56.0/10萬(wàn)，52.0/10萬(wàn)及306.9/10萬(wàn)［13］。上述3個(gè)項(xiàng)目結(jié)果顯示，除民族及家庭常住人口數(shù)與乳腺癌的關(guān)聯(lián)方向不明確之外，下述因素均可能增加乳腺癌的檢出率，包括家族史、肥胖、非在婚（包括單身、離婚、分居、喪偶）、結(jié)婚年齡＞25歲、教育水平在小學(xué)及以下、無(wú)職業(yè)、無(wú)保險(xiǎn)等。由于CNBCSP-Urban和CNBCSP-Rural項(xiàng)目均采用乳腺觸診作為初始乳腺癌篩查方法，當(dāng)乳腺觸診陽(yáng)性后再行進(jìn)一步乳腺X線或乳腺超聲篩查［13］；而MIST項(xiàng)目同時(shí)采用3種方法并聯(lián)篩查乳腺癌。因此，可以認(rèn)為3個(gè)篩查項(xiàng)目的乳腺癌檢出率的差異主要由篩查方法引起，同時(shí)也進(jìn)一步提示采用乳腺觸診作為主要的乳腺癌篩查方法，可能會(huì)造成乳腺癌的漏診。但3個(gè)篩查項(xiàng)目均證實(shí)通過(guò)篩查發(fā)現(xiàn)的早期乳腺癌的比例更多，腫瘤更小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更少，原位癌比例更多［13，46-47］，由此表明乳腺癌篩查本身可以發(fā)現(xiàn)更早期的乳腺癌，具有必要性和間接改善預(yù)后的實(shí)際作用。MIST研究結(jié)果顯示，乳腺X線篩查乳腺癌的靈敏度（85.86%）顯著高于乳腺超聲篩查的靈敏度（62.75%），后者顯著高于乳腺觸診篩查的靈敏度（42.16%）。其中乳腺X線的篩查靈敏度與國(guó)外報(bào)道的乳腺X線篩查靈敏度非常相似，有力地提示了在中國(guó)開(kāi)展以人群為基礎(chǔ)的乳腺癌篩查項(xiàng)目的技術(shù)可行性。同時(shí)乳腺X線、乳腺超聲及乳腺觸診篩查乳腺癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為4.40%、13.97%及21.29%，三者存在顯著性差異，提示乳腺X線篩查相比乳腺超聲及乳腺觸診可能帶來(lái)一定比例的假陽(yáng)性率。結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)，本指南推薦乳腺X線篩查作為一般風(fēng)險(xiǎn)女性的主要乳腺癌篩查方法，并作為A級(jí)推薦。

乳腺超聲篩查乳腺癌的準(zhǔn)確性對(duì)檢查醫(yī)師的技術(shù)及診斷水平依賴性較大，檢查過(guò)程的實(shí)時(shí)性限制了其不能像乳腺X線檢查后的集體會(huì)診，對(duì)表現(xiàn)為微小鈣化的較早期乳腺癌和非腫塊型乳腺癌的診斷具有一定困難［48］，因此多數(shù)國(guó)家或機(jī)構(gòu)在乳腺癌篩查指南中并不推薦直接采用乳腺超聲作為一般風(fēng)險(xiǎn)女性的規(guī)律性篩查方法。梳理16項(xiàng)乳腺超聲用于乳腺癌篩查的國(guó)外研究，有9項(xiàng)關(guān)于乳腺X線篩查陰性基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳腺超聲篩查的效果評(píng)價(jià)研究［49-57］，7項(xiàng)乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查的效果評(píng)價(jià)研究［58-64］。歸納提示乳腺X線篩查陰性基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳腺超聲篩查的靈敏度為62%～100%，特異度為69%～100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1%～26%，陰性預(yù)測(cè)值均為100%。乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查的靈敏度為76%～100%，特異度為84%～100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為3%～81%，陰性預(yù)測(cè)值均為100%；單獨(dú)采用乳腺超聲篩查的靈敏度為14%～100%，特異度為82%～100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1%～71%，陰性預(yù)測(cè)值為99%～100%。乳腺X線篩查陰性基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳腺超聲篩查研究得到的乳腺癌檢出率為0.4/1 000～22.4/1 000人，召回率為0.4%～31.1%，活檢率0.4%～5.5%［49-57］。乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查時(shí)，乳腺癌的檢出率為2.0/1 000～12.2/1 000人、召回率為0.4%～28.5%、活檢率為0.3%～7.4%；單獨(dú)采用乳腺超聲篩查的檢出率為1.9/1 000～8.6/1 000人，召回率為0.3%～18.0%，活檢率為0.2%～5.5%［58-64］。中國(guó)MIST研究結(jié)果顯示，在乳腺X線篩查陰性基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳腺超聲篩查能額外發(fā)現(xiàn)10例乳腺癌患者，使得乳腺癌檢出率提高11.9%，提示乳腺X線篩查陰性基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳腺超聲能顯著提高乳腺癌檢出率，適宜在乳腺X線篩查結(jié)果基于BI-RADS分級(jí)為0～2級(jí)的女性中進(jìn)行補(bǔ)充乳腺超聲篩查［65］。與單獨(dú)乳腺X線篩查相比，乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查的靈敏度由85%提高至95%。該結(jié)果與國(guó)外研究報(bào)告相似。同時(shí)MIST研究提出了對(duì)具備6個(gè)乳腺癌危險(xiǎn)因素［初潮年齡早（年齡≤12歲）、絕經(jīng)年齡晚（年齡≥55歲）、首次生育年齡晚（年齡＞30歲）、服用過(guò)避孕藥、肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2）、乳腺癌家族史］中的1個(gè)或以上者，乳腺癌的檢出率顯著高于無(wú)危險(xiǎn)因素女性乳腺癌的檢出率（4.34‰vs.2.23‰，P=0.001）。對(duì)該類女性初步定義為乳腺癌危險(xiǎn)相關(guān)人群的進(jìn)一步分析顯示，乳腺超聲篩查的乳腺癌檢出率（3.09‰）顯著高于乳腺觸診篩查的乳腺癌檢出率（1.73‰），兩者比較具有顯著性差異（P=0.002），但與乳腺X線篩查的乳腺癌檢出率（3.18‰）比較無(wú)顯著性差異（P=0.663）。同時(shí)乳腺超聲與乳腺X線相比，除特異度前者高于后者外（98.6%vs.98.1%，P=0.001），兩者的靈敏度（68.8%vs.73.9%，P=0.663）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（18.5%vs.14.1%，P=0.221）及陰性預(yù)測(cè)值（99.9%vs.99.9%，P=0.574）均無(wú)顯著性差異。MIST研究與國(guó)內(nèi)外類似研究的結(jié)果趨于一致，多數(shù)美國(guó)和歐洲等國(guó)家開(kāi)展的類似乳腺癌篩查研究顯示，單獨(dú)乳腺X線篩查的乳腺癌檢出率和靈敏度均高于單獨(dú)乳腺超聲篩查的乳腺癌檢出率和靈敏度［58，60-61］。但也有相反結(jié)論的研究，如Ohuchi等［58］研究結(jié)果提示，單獨(dú)乳腺超聲篩查的乳腺癌檢出率和靈敏度高于單獨(dú)乳腺X線篩查的乳腺癌檢出率和靈敏度。中國(guó)1項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，在乳腺癌危險(xiǎn)相關(guān)人群中，單獨(dú)乳腺超聲篩查的靈敏度顯著高于單獨(dú)乳腺X線篩查的靈敏度（100%vs.57.1%，P=0.04），但兩者的特異度（100%vs.99.9%，P=0.51）和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（72.7%vs.70.0%，P=0.87）均無(wú)顯著性差異，因此得出在乳腺癌危險(xiǎn)相關(guān)人群中，乳腺超聲篩查優(yōu)于乳腺X線篩查的結(jié)論［66］。這種完全相反的結(jié)論可能來(lái)源于篩查方法的不同，或人群乳腺特征的不同。上述篩查研究的共同之處在于無(wú)論是乳腺X線篩查陰性基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳腺超聲篩查，還是乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查，均能提高乳腺癌檢出率及其準(zhǔn)確性，但可能帶來(lái)假陽(yáng)性率和召回率升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合上述篩查研究的多數(shù)結(jié)論，本指南推薦乳腺X線篩查陰性的特別是致密型乳腺女性，補(bǔ)充乳腺超聲篩查；或推薦乳腺超聲篩查用于無(wú)早發(fā)性家族性乳腺癌或不攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變的40～44歲的其他乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性的篩查；對(duì)于45歲以上的該類高危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)女性，鑒于乳腺X線與乳腺超聲篩查各有利弊，同時(shí)存在一定的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，故推薦乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查，并作為B級(jí)推薦。

乳腺觸診在乳腺癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值仍不明確。WHO指出在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，乳腺觸診可能會(huì)使50～69歲女性獲益。美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南同樣推薦一般風(fēng)險(xiǎn)女性自25歲開(kāi)始可以自愿接受乳腺觸診篩查，其適用人群主要指到醫(yī)院進(jìn)行就診或進(jìn)行機(jī)會(huì)性篩查的女性，但多數(shù)國(guó)家或機(jī)構(gòu)的乳腺癌篩查指南中并不推薦單獨(dú)采用乳腺觸診篩查乳腺癌，實(shí)際上乳腺觸診聯(lián)合乳腺X線檢查在部分乳腺癌篩查指南中仍有所體現(xiàn)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)和日本乳腺癌篩查指南認(rèn)為乳腺觸診可以作為乳腺X線的補(bǔ)充方法［67-68］；韓國(guó)乳腺癌篩查指南特別指出單用乳腺觸診或者乳腺觸診聯(lián)合乳腺X線篩查乳腺癌的依據(jù)并不充分。比較乳腺X線聯(lián)合或不聯(lián)合乳腺觸診篩查乳腺癌的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究及3項(xiàng)觀察性研究提示，在乳腺X線篩查的基礎(chǔ)上，聯(lián)合乳腺觸診篩查并無(wú)明顯的獲益，即乳腺X線聯(lián)合乳腺觸診篩查與單獨(dú)乳腺X線篩查相比，其準(zhǔn)確性和早期乳腺癌的檢出率并未得到明顯的改善［69］。MIST研究結(jié)果顯示，乳腺觸診篩查的靈敏度為42.16%，特異度為99.52%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為21.29%，陰性預(yù)測(cè)值為99.82%，分析顯示乳腺觸診篩查的靈敏度顯著低于乳腺X線篩查乳腺癌的靈敏度（85.86%）及乳腺超聲篩查的靈敏度（62.75%）。提示乳腺觸診不能單獨(dú)用于乳腺癌篩查。但單獨(dú)乳腺觸診與不進(jìn)行篩查人群相比，有可能提高早期乳腺癌的檢出率；同時(shí)無(wú)充分證據(jù)支持乳腺X線聯(lián)合乳腺觸診篩查能顯著提高篩查實(shí)際獲益。因此僅推薦乳腺觸診可作為乳腺影像學(xué)篩查之前的初始手段。

傳統(tǒng)乳腺癌篩查方法存在一定的局限性，如乳腺X線在致密型乳腺中的靈敏度較低，而乳腺觸診和乳腺超聲檢查則更多地依賴于操作者的技術(shù)水平。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在不斷改進(jìn)原有篩查技術(shù)的同時(shí)，也在不斷探索其他影像學(xué)檢查方法在乳腺癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值。這些篩查技術(shù)主要包括數(shù)字化乳腺X線斷層合成攝影、乳腺磁共振和自動(dòng)乳腺超聲檢查。與數(shù)字化乳腺X線相比，數(shù)字化乳腺X線聯(lián)合數(shù)字化乳腺X線斷層合成攝影或單獨(dú)數(shù)字化乳腺X線斷層合成攝影可提高乳腺癌檢出率，并降低召回率。來(lái)自意大利的研究表明補(bǔ)充數(shù)字化乳腺X線斷層合成攝影進(jìn)行乳腺癌篩查可降低17.2%的假陽(yáng)性率，避免了不必要的活檢［70］。盡管數(shù)字化乳腺X線斷層合成攝影具有一定的應(yīng)用前景，但仍存在一定的局限性，如成像時(shí)間和醫(yī)生閱片時(shí)間較長(zhǎng)、輻射劑量相對(duì)較高和成本花費(fèi)高等。3項(xiàng)多中心前瞻性研究，評(píng)價(jià)乳腺X線或乳腺超聲篩查均為陰性的致密型乳腺女性，補(bǔ)充乳腺磁共振檢查的乳腺癌檢出率為3.5/1 000～28.6/1 000人、召回率為8.6%～23.4%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為3.0%～33.3%［71-73］，提示乳腺X線和乳腺超聲篩查均為陰性的致密型乳腺女性，補(bǔ)充乳腺磁共振檢查，可檢出乳腺X線和乳腺超聲均遺漏的乳腺癌，但也會(huì)同時(shí)增加召回率和假陽(yáng)性率。目前，中國(guó)尚無(wú)采用數(shù)字化乳腺X線斷層合成攝影或乳腺磁共振成像技術(shù)在一般風(fēng)險(xiǎn)女性中篩查乳腺癌的研究報(bào)道。鑒于上述新型篩查方法在一般風(fēng)險(xiǎn)女性中篩查證據(jù)非常有限，同時(shí)獲益與局限性并存，故本指南尚無(wú)明確的推薦，待今后證據(jù)完善之后再做補(bǔ)充。

3.1.3 篩查間隔時(shí)間

·一般風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦每2年1次乳腺X線篩查（A級(jí)推薦）

·對(duì)40～44歲無(wú)早發(fā)性家族性乳腺癌或不攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變的其他乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦每年1次乳腺超聲篩查；當(dāng)乳腺超聲篩查陰性時(shí)，建議每年1次補(bǔ)充乳腺磁共振檢查（C級(jí)推薦）。45歲以上其他乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦每年1次乳腺X線聯(lián)合乳腺超聲篩查；當(dāng)乳腺X線及乳腺超聲篩查均陰性時(shí)，建議每年1次補(bǔ)充乳腺磁共振檢查（C級(jí)推薦）

國(guó)內(nèi)外不同指南或共識(shí)對(duì)篩查間隔時(shí)間有不同的推薦，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦50～74歲女性每2年進(jìn)行1次篩查；美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)提出45～54歲女性每年接受1次篩查，55歲以上女性每2年或繼續(xù)每年接受1次乳腺X線篩查；美國(guó)NCCN和韓國(guó)國(guó)立癌癥研究中心均推薦超過(guò)40歲女性每年接受1次規(guī)律性篩查；國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為相關(guān)證據(jù)不充分，未給出明確的篩查間隔建議?！吨袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》中對(duì)乳腺癌一般風(fēng)險(xiǎn)女性的建議是40～49歲、70歲以上女性每年接受1次機(jī)會(huì)性篩查；50～69歲女性每1～2年進(jìn)行1次機(jī)會(huì)性篩查或群體性篩查［68］。因此，本指南綜合國(guó)內(nèi)外乳腺癌篩查對(duì)一般風(fēng)險(xiǎn)女性篩查間隔時(shí)間的建議，推薦為每2年1次乳腺X線篩查，并作為A級(jí)推薦。對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦每年1次篩查，但具體篩查方法有所不同，并作為C級(jí)推薦。

3.2 高危風(fēng)險(xiǎn)女性乳腺癌篩查

國(guó)內(nèi)外不同組織或機(jī)構(gòu)對(duì)乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性界定的范圍不盡相同，結(jié)合我國(guó)女性生理特征，本指南中采用的乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性定義強(qiáng)調(diào)如下。1）至少2位一級(jí)或二級(jí)女性親屬曾患乳腺癌；2）至少1位一級(jí)親屬攜帶有已知BRCA1/2基因致病性遺傳突變；3）至少1位符合以下1個(gè)條件的乳腺癌一級(jí)親屬：①發(fā)病年齡≤45歲；②發(fā)病年齡為45～50歲，同時(shí)至少1位一級(jí)親屬患有任何年齡的卵巢上皮癌、輸卵管癌，或原發(fā)性腹膜癌；③患有2個(gè)原發(fā)性乳腺癌，同時(shí)首次發(fā)病年齡≤50歲；④發(fā)病年齡不限，同時(shí)至少2位一級(jí)親屬患有任何年齡的卵巢上皮癌、輸卵管癌，或原發(fā)性腹膜癌；⑤男性乳腺癌；4）自身攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變；5）一級(jí)親屬中有遺傳性腫瘤綜合征（如遺傳性乳腺及卵巢綜合征、Cowden綜合征、Li-Fraumeni綜合征、Peutz-Jeghers綜合征、林奇綜合征等）；6）曾患乳腺導(dǎo)管或小葉中重度不典型增生或小葉原位癌；7）曾接受胸部放療。

3.2.1 篩查推薦

·存在早發(fā)性家族性乳腺癌且自身攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變的高危風(fēng)險(xiǎn)女性，篩查起始年齡可提前至35歲；其他乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性，篩查起始年齡可提前至40歲（C級(jí)推薦）

·推薦乳腺磁共振檢查用于有早發(fā)性家族性乳腺癌且自身攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變的乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性的規(guī)律性篩查；乳腺X線及乳腺超聲篩查均陰性的其他乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性的補(bǔ)充性篩查（C級(jí)推薦）

·對(duì)有早發(fā)性家族性乳腺癌且自身攜帶有乳腺癌致病性遺傳突變的乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦每年1次乳腺磁共振檢查（B級(jí)推薦）

國(guó)外不同乳腺癌篩查指南均對(duì)有乳腺癌家族史或有明確遺傳風(fēng)險(xiǎn)的高危風(fēng)險(xiǎn)女性提出篩查起始年齡及篩查方法。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)明確提出應(yīng)該進(jìn)行每年1次的磁共振檢查；而美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組及國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)則僅提出篩查可能會(huì)有潛在獲益，并未提出明確的篩查建議。《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》對(duì)于乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性，推薦提前進(jìn)行篩查（20～40歲），篩查間期每年1次；篩查方法除了應(yīng)用一般人群常用的乳腺X線、乳腺超聲、乳腺觸診外，還可以應(yīng)用磁共振檢查等新的影像學(xué)手段［68］。本指南在參考國(guó)內(nèi)外對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)女性篩查策略的基礎(chǔ)上，推薦篩查起始年齡提前至35歲，并提出乳腺磁共振檢查的重要性。

3.2.2 基因檢測(cè) 乳腺癌BRCA基因是重要的腫瘤易感基因與抑癌基因，包括BRCA1及BRCA2，其變異可解釋近80%致病性胚系突變所致的乳腺癌［74］。胚系BRCA1/2突變會(huì)顯著提高女性乳腺癌、卵巢癌以及其他癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)3項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，健康人群、散發(fā)性乳腺癌患者、家族性乳腺癌患者、年齡＜40歲的家族性乳腺癌患者以及有乳腺癌家族史的雙側(cè)性乳腺癌患者中，BRCA1/2突變率分別為0.4%、3.5%、12.7%、27.0%以及30.0%［75-77］。攜帶BRCA1和BRCA2突變的健康女性到70歲累積發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分別為37.9%和36.5%，普通女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為3.6%［77］。因此，利用分子診斷技術(shù)對(duì)乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行乳腺癌易感基因突變檢測(cè)具有重要意義。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)、美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)和胚系突變等位基因解讀實(shí)證聯(lián)盟的分類系統(tǒng)，BRCA基因變異按照風(fēng)險(xiǎn)程度由高至低可分為5類。2017年國(guó)內(nèi)發(fā)表的《BRCA數(shù)據(jù)解讀中國(guó)專家共識(shí)》是中國(guó)BRCA基因變異數(shù)據(jù)解讀的專家共識(shí)，對(duì)BRCA檢測(cè)在中國(guó)的臨床應(yīng)用起到推動(dòng)作用［78］。

目前，尚無(wú)充足證據(jù)表明基因檢測(cè)能夠降低乳腺癌的死亡率。有意愿進(jìn)行基因檢測(cè)的乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性可行BRCA1/2基因檢測(cè)，參考NCCN指南建議必要時(shí)可同時(shí)檢測(cè) CDH1、PTEN、STK11、TP53、ATM、CHEK2、PALB2、NBN、NF1等乳腺癌易感基因?；驒z測(cè)前后，均強(qiáng)烈推薦向?qū)I(yè)醫(yī)師進(jìn)行咨詢，以求充分了解基因檢測(cè)的潛在獲益、風(fēng)險(xiǎn)和局限性，并尋求對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果的專業(yè)解讀。當(dāng)乳腺癌的遺傳性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不能由一種已知的遺傳易感基因解釋時(shí)，多基因檢測(cè)可能較單基因檢測(cè)更為有效且更具成本效益。

3.2.3 預(yù)防性干預(yù) WHO提出人類健康的“四大基石”為合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒和心理平衡，同樣也是乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性的生活方式基本指導(dǎo)原則。

用于預(yù)防乳腺癌的藥物主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和芳香化酶抑制劑。他莫昔芬是最早獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于預(yù)防乳腺癌的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，30～70歲乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)女性中，他莫昔芬可降低38%乳腺癌發(fā)病率，其中ER陽(yáng)性乳腺癌發(fā)病率可降低48%［79-82］。芳香化酶抑制劑作為新一代的乳腺癌內(nèi)分泌藥物在乳腺癌預(yù)防領(lǐng)域也進(jìn)行了有益的探索。2011年1項(xiàng)由北美和歐洲主導(dǎo)的前瞻性、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，總計(jì)入組35歲以上卵巢去勢(shì)或絕經(jīng)后女性4 560例，給予依西美坦或安慰劑，口服5年，結(jié)果表明依西美坦可以降低人群中浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生率（0.19%vs.0.55%，P=0.002）或包含導(dǎo)管原位癌在內(nèi)的整體乳腺癌的發(fā)生率（0.35%vs.0.77%，P=0.004），結(jié)論顯示依西美坦可以降低35歲以上具有高危因素的女性乳腺癌發(fā)生率［83］。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，服用5年阿那曲唑較安慰劑同樣明顯降低40～70歲具有至少1項(xiàng)危險(xiǎn)因素的女性乳腺癌發(fā)生率（2%vs.4%，P＜0.0001），同時(shí)阿那曲唑降低乳腺癌7年累計(jì)預(yù)測(cè)發(fā)生率（2.8%vs.5.6%）［84］。雖然芳香化酶抑制劑預(yù)防乳腺癌存在藥物不良反應(yīng)及受試者依從性等方面的爭(zhēng)議，但在符合上述研究入排標(biāo)準(zhǔn)的具有危險(xiǎn)因素的適齡女性中，使用芳香化酶抑制劑作為預(yù)防性用藥仍具有現(xiàn)實(shí)意義，值得國(guó)內(nèi)臨床借鑒。

NCCN建議符合以下情況的乳腺癌高危女性并有強(qiáng)烈地降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)意愿時(shí)可以考慮預(yù)防性手術(shù)［85］：1）有明確的乳腺癌和（或）卵巢癌家族史（一級(jí)親屬患雙側(cè)乳腺癌、多位年齡＜50歲的一級(jí)親屬患乳腺癌或卵巢癌）；2）乳腺癌易感基因或高風(fēng)險(xiǎn)基因致病性突變攜帶者；3）患有乳腺小葉原位癌，且有乳腺癌家族史；4）30歲之前接受過(guò)胸部放射治療，如霍奇金淋巴瘤放療患者。降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性手術(shù)主要包括雙側(cè)乳腺切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)。雙側(cè)乳腺切除術(shù)可以將BRCA1/2突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低90%［86］。雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)可以將BRCA1/2突變攜帶者的乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低約50%［87］。實(shí)際上對(duì)于預(yù)防性雙側(cè)卵巢切除術(shù)的應(yīng)用目前仍處于研究階段，尚無(wú)任何結(jié)論性數(shù)據(jù)支持手術(shù)的開(kāi)展，建議綜合手術(shù)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，患者自身遺傳背景、個(gè)人意愿、身體健康狀況以及經(jīng)濟(jì)水平等多方面因素進(jìn)行個(gè)體化決策。國(guó)內(nèi)暫無(wú)證據(jù)證實(shí)預(yù)防性手術(shù)切除可以帶來(lái)獲益。

4 乳腺癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

癌癥篩查，尤其是群體性腫瘤篩查，是一項(xiàng)社會(huì)資源統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，是各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生資源分工明確、相互合作的社會(huì)動(dòng)員過(guò)程。中國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡，更應(yīng)根據(jù)成本效果進(jìn)行綜合考慮。因此，在制定乳腺癌篩查指南的同時(shí)，開(kāi)展基于中國(guó)人群乳腺癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估尤顯重要。

根據(jù)CNBCSP-Urban項(xiàng)目獲得的篩查組不同期別乳腺癌構(gòu)成，MIST項(xiàng)目獲得的不同篩查方法的靈敏度、特異度等準(zhǔn)確性信息及同期乳腺癌相關(guān)的其他臨床參數(shù)，同時(shí)結(jié)合CNBCSP-Urban項(xiàng)目獲得的乳腺癌篩查成本、診斷成本、項(xiàng)目管理成本，以及同期報(bào)告的不同期別乳腺癌臨床治療成本等信息，采用乳腺癌疾病進(jìn)展模型構(gòu)建乳腺癌篩查成本效果分析Markov模型［88］。在初步驗(yàn)證基礎(chǔ)模型相對(duì)合理性的基礎(chǔ)上，分析篩查相對(duì)于不篩查的增量成本消耗、質(zhì)量調(diào)整壽命年及壽命年差異，系統(tǒng)評(píng)價(jià)由不同篩查起止年齡（起始年齡為40歲或45歲、截止年齡為64歲、69歲或74歲），不同的篩查間隔（每2年1次或每3年1次）和采用不同乳腺癌篩查技術(shù)［單獨(dú)或聯(lián)合（并聯(lián)或串聯(lián)）使用乳腺X線、乳腺超聲及乳腺觸診］組成的132種乳腺癌篩查策略的增量成本效果比。

根據(jù)2010年中國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（30 876元）及WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)（人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值＜3倍，即＜92 628元），132種乳腺癌篩查策略與不篩查的增量成本效果比較分析顯示，與不篩查相比，40～64歲女性采用乳腺觸診與乳腺超聲每2年1次的并聯(lián)篩查策略是當(dāng)時(shí)“符合成本效果”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且效果最大的篩查策略。隨著中國(guó)醫(yī)療水平的提高及乳腺癌發(fā)病率的上升，有必要將上述中國(guó)女性的年齡別全因死亡率和乳腺癌發(fā)病率分別調(diào)整成當(dāng)前的水平。根據(jù)2016年中國(guó)人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（53 935元）及WHO的推薦標(biāo)準(zhǔn)（人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值＜3倍，即＜161 805元），調(diào)整相應(yīng)參數(shù)之后“符合成本效果”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)且效果最大的篩查策略為40～64歲女性采用乳腺觸診與乳腺X線每2年1次的篩查策略。未來(lái)亟需更大規(guī)模、設(shè)計(jì)完善及長(zhǎng)期隨訪的乳腺癌篩查隨機(jī)對(duì)照研究，以獲得更多的佐證。

5 總結(jié)與展望

國(guó)內(nèi)外實(shí)踐證明，乳腺癌群體篩查，早診早治是提高治愈率最有效途徑。制定適合中國(guó)女性特點(diǎn)的群體乳腺癌篩查方案屬當(dāng)務(wù)之急。近20年來(lái)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)協(xié)同國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津）先后設(shè)計(jì)并完成了3項(xiàng)中國(guó)城鄉(xiāng)女性群體乳腺癌篩查項(xiàng)目，在總結(jié)分析這些項(xiàng)目成果的基礎(chǔ)上，參考?xì)W、美、日等現(xiàn)行乳腺癌篩查成熟方案內(nèi)容，并吸納國(guó)內(nèi)專家發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，制定了當(dāng)前的《中國(guó)女性乳腺癌篩查指南》。

本指南就乳腺癌篩查起始年齡，篩查技術(shù)方法選擇，篩查時(shí)間間隔和成本效益分析等問(wèn)題，制定出符合中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病特征和中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的具體規(guī)范，對(duì)進(jìn)一步規(guī)范中國(guó)群體乳腺癌篩查，更有效地提高乳腺癌患者遠(yuǎn)期治愈率具有重要意義。本指南根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)首先提出乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)人群的概念，同時(shí)重新界定了高危風(fēng)險(xiǎn)人群的范圍并制定了差異化的篩查路徑，對(duì)高危風(fēng)險(xiǎn)人群的乳腺癌易感基因分子檢測(cè)及相關(guān)預(yù)防措施提出初步指導(dǎo)意見(jiàn)。

中國(guó)是多民族的發(fā)展中大國(guó)，不同地域、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和文化差異較大，并且可供參考的國(guó)內(nèi)相關(guān)研究成果不多，作為首部《中國(guó)女性乳腺癌篩查指南》，難免出現(xiàn)遺漏和偏頗。隨著群體性乳腺癌篩查不斷深入和積累，《中國(guó)女性乳腺癌篩查指南》將有待于進(jìn)一步修改和完善。

感謝參與中央財(cái)政轉(zhuǎn)移支付乳腺癌篩查項(xiàng)目、國(guó)家重大公共衛(wèi)生“兩癌”篩查項(xiàng)目中的乳腺癌篩查項(xiàng)目以及多中心乳腺癌優(yōu)化篩查方案研究項(xiàng)目（MIST）的所有成員的辛勤工作和付出。