黃榕彬，徐 萍，劉文輝 （.湘潭市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖南 湘潭 40；.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科，湖南 長(zhǎng)沙 400）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，體質(zhì)量50 kg，因“頭痛、視物成雙2 d”于2018年8月16日（d1）入住神經(jīng)病學(xué)ICU。2016年3月確診為右側(cè)浸潤(rùn)性乳腺癌，行全麻下右乳癌保乳根治術(shù)。2016年3月至2018年8月已行多方案多療程化療以及調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤仍處于進(jìn)展，評(píng)價(jià)為PD，入院診斷：1）頭痛復(fù)視查因：腦膜癌？梗阻性腦積水？2）右乳腺癌根治術(shù)后放化療術(shù)后多發(fā)轉(zhuǎn)移（骨骼、淋巴結(jié)）。個(gè)人史、家族史、婚育史、過(guò)敏史等無(wú)特殊。

入院查體：T 36.3 ℃，P 112次·min-1，R 14次·min-1，BP 152/97 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。慢性病容，專(zhuān)科查體無(wú)特殊，入院輔助檢查血常規(guī)和肝功能均正常。腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)可見(jiàn)大量異型細(xì)胞，結(jié)合MRI及病史，考慮腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)。既往抗腫瘤治療效果欠佳，經(jīng)腫瘤多學(xué)科診療及患者知情同意，于d2、d23、d44 分別給予PD-L1 抗體Atezolizumab 1200 mg靜滴，d4開(kāi)始每周給予甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘內(nèi)注射抗腫瘤治療。d34，Atezolizumab治療兩周期后肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）166.1 U·L-1、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）151.2 U·L-1，考慮Atezolizumab引起的免疫介導(dǎo)性肝炎。根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE Version 4.0）評(píng)價(jià)肝炎嚴(yán)重程度為2級(jí)，給予注射用還原型谷胱甘肽（2.4 g，qd）和多烯磷脂酰膽堿膠囊（456 mg，tid）護(hù)肝治療。護(hù)肝10 d 后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶較前下降，肝炎降至1 級(jí)。d44繼續(xù)行第3周期的Atezolizumab 治療。d51 患者突發(fā)呼吸困難及咳嗽費(fèi)力，呈進(jìn)行性加重，雙肺布滿濕啰音，血氧飽和度72%。復(fù)查MRI 與PD-L1 治療前對(duì)比，腦積水并側(cè)腦室旁間質(zhì)性水腫大致同前，腦膜強(qiáng)化程度較前減輕，排除腫瘤進(jìn)展。胸腹CT 雙肺多發(fā)滲出性病變，雙側(cè)葉間裂、胸腔、心包積液，考慮雙肺間質(zhì)性病變、肺部感染。醫(yī)師診斷肺部感染可能，不排除Atezolizumab藥物引起，經(jīng)驗(yàn)性加用美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，輔予氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，胸腔置管引流術(shù)改善呼吸狀況。d53 在抗感染基礎(chǔ)上，呼吸進(jìn)一步惡化，血?dú)馓崾竞粑ソ?，體溫正常，血常規(guī)無(wú)明顯異常，臨床藥師考慮Atezolizumab所致免疫介導(dǎo)性肺炎可能性大。根據(jù)CTCAE Version 4.0 評(píng)價(jià)，該患者肺炎 3 ～ 4 級(jí)，臨床藥師建議停用Atezolizumab及所有化療藥物，使用甲潑尼龍500 mg沖擊3 d，靜注人免疫球蛋白（20 g，qd）調(diào)節(jié)免疫。復(fù)查肺部影像，病灶較前吸收。d56復(fù)查ALT 92.2 U·L-1，AST 209.5 U·L-1仍異常，繼續(xù)護(hù)肝；激素沖擊治療之后改甲潑尼龍（80 mg，iv）維持治療?；颊吒雇锤姑洠虻矸勖? 880.9 U·L-1，胰淀粉酶189.6 U·L-1異常升高，胰腺CT提示急性水腫型胰腺炎、腹水，確診為急性胰腺炎，不排除藥物相關(guān)，予禁食，胃腸減壓，抑酶、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。d58 床旁胸片提示雙肺彌漫性滲出病變進(jìn)展，d61 患者病情惡化，呼之不應(yīng)，呼吸急促，高熱，T 39.5 ℃，BP 85/53 mm Hg，并發(fā)膿毒血癥，多器官功能衰竭。d64宣告臨床死亡。

2 討論

2.1 irAEs關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB）治療可導(dǎo)致自身抗原免疫耐受缺失和自身免疫過(guò)度激活，表現(xiàn)為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immunerelated adverse events，irAEs）[1]。irAEs 是ICB 特有的不良反應(yīng)，可累及全身多個(gè)臟器和呼吸、消化、心臟、神經(jīng)、皮膚等多個(gè)系統(tǒng)。本例患者在給予Atezolizumab治療2 周期后，先后出現(xiàn)肝功能轉(zhuǎn)氨酶異常升高；呼吸困難、咳嗽費(fèi)力，呈進(jìn)行性加重，影像學(xué)提示右肺大面積實(shí)質(zhì)性病變伴間質(zhì)性損害；腹部疼痛，尿、血胰淀粉酶上升，腹部CT 提示急性胰腺炎。Atezolizumab與肝炎、肺炎、胰腺炎的出現(xiàn)存在合理的時(shí)間關(guān)系。肝炎、肺炎是說(shuō)明書(shū)目前已知的irAEs，而免疫介導(dǎo)的胰腺炎目前文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道?；颊呒韧鶡o(wú)肺部、肝膽胰腺等基礎(chǔ)疾病，免疫治療前肝、肺和胰腺無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移，排除患者由酗酒及肝病引起的胰腺炎，考慮Atezolizumab侵襲胰腺所致。治療前查肝功能正常，肺部X線胸片提示雙肺未見(jiàn)明顯異常。Atezolizumab 用藥同期未合并使用已知的具有肝、肺毒性的藥物，可排除其他藥物引起的irAEs。雖然嚴(yán)重感染時(shí)也可造成肝臟毒性、出現(xiàn)肺部癥狀，但患者肝功能轉(zhuǎn)氨酶異常升高時(shí)，未合并感染，停藥后給予還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿護(hù)肝，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)。免疫介導(dǎo)性肺炎影像類(lèi)似于間質(zhì)性肺炎，臨床癥狀表現(xiàn)包括陣發(fā)性或持續(xù)性干咳、呼吸急促困難和血氧不足，癥狀常與晚期非小細(xì)胞肺癌或重癥肺炎重疊，鑒別上存在一定難度[2]。醫(yī)師結(jié)合該患者臨床癥狀及肺部CT診斷肺部感染可能但不排除Atezolizumab 所致肺炎。在給予甲潑尼龍激素沖擊，人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫，患者呼吸較前好轉(zhuǎn)，據(jù)此不能排除肺部癥狀與Atezolizumab 使用無(wú)關(guān)。因此，根據(jù)國(guó)家ADR 中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)Atezolizumab所致的肝炎、肺炎為很可能，胰腺炎為可能。

2.2 irAEs發(fā)生特點(diǎn)與機(jī)制

Atezolizumab 是一種PD-L1 單克隆抗體，也是ICB 之一，通過(guò)阻斷T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，刺激T 細(xì)胞重新識(shí)別癌細(xì)胞，利用自身免疫攻擊腫瘤，是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌個(gè)體化治療重要策略之一[3]。Atezolizumab可使晚期乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期獲益明顯，且耐受情況可[4]，常見(jiàn)疲勞、發(fā)熱和惡心不良反應(yīng)[5]，而肝炎、肺炎、結(jié)腸炎、垂體炎、甲狀腺功能異常等irAEs 更值得臨床應(yīng)用時(shí)警惕。

一項(xiàng)納入36項(xiàng)（n = 15 370）研究薈萃分析報(bào)道，與化療相比，PD-1/PD-L1特異性器官irAEs常見(jiàn)結(jié)腸炎、肝炎、肺炎、甲狀腺功能減退和垂體炎[6]。PD-1/PD-L1 導(dǎo)致的肺炎發(fā)生率為2% ～ 4%，其中≥3 級(jí)為1% ～ 2%，肝炎發(fā)生率在5% ～ 10%[7]。不同器官irAEs 發(fā)生頻率和發(fā)生時(shí)間不同，irAEs 可發(fā)生在治療全過(guò)程以及治療結(jié)束后，甚至發(fā)生在啟動(dòng)治療后的1 年內(nèi)[8]。以用藥1 ～ 6 個(gè)月內(nèi)較為多見(jiàn)，其中肝臟毒性出現(xiàn)相對(duì)較早，常表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高，通常在用藥后4 周開(kāi)始出現(xiàn)；肺部次之，在用藥9 周后出現(xiàn)[9]。該患者irAEs出現(xiàn)的時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。PD-1/PD-L1涉及胰腺的irAEs較為罕見(jiàn)，其中致死性irAEs又以肝炎和肺炎最為常見(jiàn)[10]。該患者使用Atezolizumab 后表現(xiàn)出多器官irAEs，相繼特異性靶向肝、肺、胰腺，肝炎較為輕微，以肺炎最為嚴(yán)重，根據(jù)CTCAE 4.0判斷肺炎程度，該患者咳嗽費(fèi)力，呼吸困難，影響日常生活，肺炎 3 ～ 4級(jí)。2018年NCCN[11]和歐洲免疫相關(guān)性毒性管理指南[7]建議出現(xiàn)3或4級(jí)肺炎永久停用ICB，加用2 ～ 4 mg·kg-1甲潑尼龍琥珀酸鈉或高劑量類(lèi)固醇治療，持續(xù)6周甚至更長(zhǎng)時(shí)間直至恢復(fù)至1 級(jí)；若類(lèi)固醇治療48 h 無(wú)緩解或加重，則加用環(huán)孢素或嗎替麥考酚酯等其他免疫抑制劑或靜脈滴注免疫球蛋白。文獻(xiàn)報(bào)道使用PD-1 出現(xiàn)肺炎的患者大部分需要接受類(lèi)固醇治療，治療持續(xù)時(shí)間為20 ～ 154 d[12]，該患者在使用甲潑尼龍500 mg沖擊治療3 d，80 mg維持治療6 d后，因病情進(jìn)展死亡。

關(guān)于irAEs 發(fā)生的原因以及病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡釋?zhuān)壳皩W(xué)者研究認(rèn)為irAEs 發(fā)生的潛在機(jī)制主要有四種：1）ICB 活化的T 細(xì)胞攻擊正常細(xì)胞或浸潤(rùn)正常組織；2）自身抗體活性增加（如ICB 導(dǎo)致的甲狀腺功能異常）；3）炎性細(xì)胞因子的增加，其中Ipilimumab 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者可發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-17水平異常升高；4）由于正常組織表達(dá)的細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）與CTLA-4 抗體直接結(jié)合，可增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，如垂體炎的發(fā)生[13]。該患者發(fā)生Atezolizumab 導(dǎo)致的多器官irAEs，發(fā)生機(jī)制可能與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)正常肝、肺、胰腺組織有關(guān)，具體原因及機(jī)制尚有待進(jìn)一步探究。Liudahl等[14]學(xué)者研究顯示B 細(xì)胞的變化與ICB 治療后irAEs 發(fā)生有關(guān)，提示循環(huán)B細(xì)胞的變化可作為irAEs風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的獨(dú)特免疫生物標(biāo)志物，即在使用ICB時(shí)通過(guò)測(cè)定循環(huán)B細(xì)胞以提前預(yù)測(cè)irAEs發(fā)生的可能，進(jìn)而規(guī)避irAEs風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 臨床建議

目前PD-1/PD-L1免疫治療多應(yīng)用于腫瘤的治療，但由于ICB 引起的irAEs 可涉及多個(gè)系統(tǒng)，并可迅速發(fā)展甚至導(dǎo)致死亡，因此臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視irAEs。對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確定病因或排除其他病因。輕度的irAEs，無(wú)需停止ICB的治療，給予對(duì)癥處理即可。對(duì)于嚴(yán)重的irAEs，需永久停用ICB，并使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑進(jìn)行治療。同時(shí)需警惕ICB irAEs的延遲效應(yīng)，即停用后，irAEs 仍可能出現(xiàn)。治療期間及治療后需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、胸部X 線等，若出現(xiàn)任何異常應(yīng)及時(shí)停用并給予對(duì)癥治療，以避免疾病的進(jìn)一步惡化。