符亞紅 田進(jìn)偉

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，心肌缺血教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

冠心病的發(fā)病率和死亡率居高不下，其快速進(jìn)展嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康與生命，而動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis， AS)是冠心病的病理基礎(chǔ)，早期AS沒(méi)有明顯臨床癥狀，而晚期AS斑塊容易出現(xiàn)跳躍式階段性生長(zhǎng)，即從輕度損傷迅速發(fā)展為重度損傷到極高危狀態(tài)，導(dǎo)致急性心血管事件。全面了解AS易損斑塊的特征、快速進(jìn)展機(jī)制及相關(guān)調(diào)控因素，早期識(shí)別并干預(yù)AS的發(fā)生、發(fā)展，有利于合理評(píng)估AS相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，早期阻斷AS向晚期進(jìn)展，進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療。

1 易損斑塊的概念和特征

急性心肌梗死是最危重的臨床惡性事件之一，易損斑塊破裂是其主要病理機(jī)制(60%～80%)。既往研究證實(shí)易損斑塊具有薄纖維帽、大脂質(zhì)核心(通常占斑塊總面積的30%～40%)，還富含巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及少量的平滑肌細(xì)胞[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，輕-中度狹窄處易損斑塊更危險(xiǎn)。近期研究發(fā)現(xiàn)，部分斑塊“靜態(tài)”評(píng)估時(shí)雖未處于高危狀態(tài)，但能快速進(jìn)展、迅速達(dá)到極高危狀態(tài)。因此，既往尸檢研究構(gòu)建的易損斑塊特征在活體內(nèi)是否適用，哪些易損斑塊能破裂，且能導(dǎo)致臨床事件？目前很多專(zhuān)家認(rèn)為易損斑塊概念應(yīng)該包括“動(dòng)態(tài)”快速進(jìn)展的斑塊[2]。那么，“動(dòng)態(tài)”易損斑塊特征是什么？快速進(jìn)展機(jī)制是什么？如何有效干預(yù)？闡明這些科學(xué)問(wèn)題有利于弄清AS導(dǎo)致心肌梗死的機(jī)理，精準(zhǔn)診治高危斑塊，減少急性心肌梗死發(fā)生。

2 易損斑塊形成的分子機(jī)制

大量病理生理學(xué)研究證明，AS斑塊破裂及穩(wěn)定與炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常、氧化應(yīng)激、斑塊侵蝕、微小鈣化、細(xì)胞自噬、血管新生、斑塊應(yīng)力和血流剪切力等密切相關(guān)，但其具體分子生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。

2.1 微小RNA(microRNA，miRNA)

在過(guò)去十幾年的研究中，miRNA在AS病理生理學(xué)過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用引起越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注。作為一種非編碼RNA，miRNA參與基因的表達(dá)調(diào)控。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miRNA的功能失調(diào)與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)。近期研究表明，miRNA參與調(diào)控AS的進(jìn)展與斑塊的穩(wěn)定性。一些斑塊內(nèi)高表達(dá)的miRNAs，如miR-10a、-126、-145、-146a/b、-185、-210和-326，特別是miR-21、-34a、-146a、-146b-5p和-210，均在AS斑塊組中表達(dá)顯著升高，而其靶基因和靶蛋白表達(dá)受到抑制[3]。Jin等[4]通過(guò)建立Apoe-/-miR-21-/-小鼠模型，證實(shí)miR-21在斑塊進(jìn)展中的作用，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)miR-21可作為重要的調(diào)控分子調(diào)節(jié)AS的進(jìn)展，過(guò)表達(dá)miR-21則具有穩(wěn)定易損斑塊的作用。Bazan等[5]發(fā)現(xiàn)AS斑塊的破裂伴隨著miR-221/222的急劇下降，提示這些miRNAs與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。管腔內(nèi)斑塊的變化伴隨著細(xì)胞成分和心肌組織中miRNAs的釋放，預(yù)示著miRNA有望成為新一代的生物標(biāo)志物。

2.2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)

LncRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，能夠作為miRNA海綿參與包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程及病理過(guò)程。Ye等[6]發(fā)現(xiàn)，lncRNA GSA5在AS模型鼠中表達(dá)升高，體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)lncRNA GSA5在氧化低密度脂蛋白刺激后的巨噬細(xì)胞中表達(dá)明顯增高。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)lncRNA GSA5可作為miR-221海綿誘發(fā)炎癥反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，加重AS斑塊的不穩(wěn)定，誘發(fā)急性心血管事件。Halimulati等[7]發(fā)現(xiàn)，lncRNA TCONS-00024652對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起重要作用，過(guò)表達(dá)lncRNA TCONS-00024652能夠通過(guò)lncRNA TCONS-00024652/miR-21通路促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管生成和AS進(jìn)程，提示lncRNA能夠成為穩(wěn)定斑塊減慢AS發(fā)展進(jìn)程的治療靶點(diǎn)。

2.3 環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)

CircRNA是一類(lèi)內(nèi)源性、環(huán)狀閉合、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的非編碼RNA，早在1976年被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)并未得到學(xué)者們的關(guān)注。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，circRNA在人類(lèi)疾病中的神秘面紗逐漸被揭開(kāi)。Holdt等[8]發(fā)現(xiàn)circANRIL能調(diào)控核糖體RNA的成熟過(guò)程，參與調(diào)節(jié)人類(lèi)AS，這提示circRNA能夠改變RNA功能，成為治療疾病的靶點(diǎn)。Li等[9]發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0003575能調(diào)節(jié)氧化低密度脂蛋白刺激后的內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管新生。雖然目前對(duì)circRNA的研究仍處于探索階段，但隨著人們對(duì)circRNA的深入研究，circRNA有可能是治療AS的新靶點(diǎn)。

3 他汀時(shí)代下的易損斑塊

他汀類(lèi)藥物具有穩(wěn)定斑塊的作用。Li等[10]發(fā)現(xiàn)他汀藥物能降低斑塊應(yīng)力和血流剪切力，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積和促炎因子的釋放，穩(wěn)定易損斑塊。Peng等[11]通過(guò)體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，發(fā)揮抗炎、抗AS的作用，增加易損斑塊的穩(wěn)定性。然而，隨著人們生活方式的改變、疾病危險(xiǎn)因素的變化和他汀類(lèi)藥物的廣泛使用，AS的疾病類(lèi)型和臨床表現(xiàn)也在不斷轉(zhuǎn)變。ST段抬高型心肌梗死發(fā)病率降低與非ST段抬高型心肌梗死發(fā)病率升高，使用他汀藥物治療方案后心血管事件復(fù)發(fā)率的增加[12]，這些變化引起人們對(duì)易損斑塊非炎癥機(jī)制的進(jìn)一步探究。

4 新生血管與易損斑塊

新生血管是AS快速進(jìn)展的重要原因。斑塊內(nèi)新血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變加劇了斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞沉積與壞死核擴(kuò)張，是AS和心血管事件重要原因之一[13]。血管壁的巨噬細(xì)胞能夠誘導(dǎo)不良炎癥反應(yīng)應(yīng)答、參與斑塊的形成；大量炎癥細(xì)胞、尤其是巨噬細(xì)胞的聚集以及多種細(xì)胞因子釋放能夠刺激高滲透性的滋養(yǎng)血管的生成，又能加劇炎癥細(xì)胞聚集；聚積大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子的內(nèi)部微環(huán)境可破壞斑塊的穩(wěn)定性，引起斑塊內(nèi)出血和急性心血管事件。另外，新生血管脆弱性也是斑塊內(nèi)血腫和斑塊迅速進(jìn)展的原因[14-15]。相較于斑塊內(nèi)新生血管的數(shù)量，新生血管的結(jié)構(gòu)與功能對(duì)斑塊的進(jìn)展與血栓形成更為重要，保持血管壁結(jié)構(gòu)完整性能減少AS斑塊內(nèi)血腫[16]。此外，斑塊內(nèi)炎癥因子和細(xì)胞因子的積累及基質(zhì)改變不僅能直接影響斑塊進(jìn)展，還能導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂。

5 易損斑塊診斷與治療

如何根據(jù)易損斑塊的特征進(jìn)行早期診斷及有效干預(yù)，減少心血管事件的發(fā)生，成為當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。活體內(nèi)成像技術(shù)(包括CT、CMR、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層掃描等)或許能成為預(yù)測(cè)斑塊快速進(jìn)展的有效方式[2，17]。Tian等[18]系統(tǒng)構(gòu)建活體內(nèi)易損斑塊穩(wěn)定性與血管狹窄程度的關(guān)系，證實(shí)易損斑塊絕對(duì)數(shù)量隨著血管狹窄程度增大而減少，但其發(fā)生率卻隨著冠狀動(dòng)脈狹窄程度增加而增加。嚴(yán)重狹窄部位易損斑塊具有更大的危險(xiǎn)度，改變了對(duì)易損斑塊的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，利于優(yōu)化易損斑塊活體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與干預(yù)策略。通過(guò)血管內(nèi)超聲及光學(xué)相干斷層掃描可明確薄的纖維帽厚度是易損斑塊活體內(nèi)破裂的關(guān)鍵因素，而大的斑塊負(fù)荷及嚴(yán)重的管腔狹窄程度是臨床事件發(fā)生的必要條件[19]。該成果回答了活體內(nèi)哪些斑塊破裂能引起急性冠狀動(dòng)脈事件這一科學(xué)問(wèn)題，利于精準(zhǔn)診治冠心病。新生血管是AS和斑塊進(jìn)展的重要因素。非罪犯病變向罪犯病變迅速進(jìn)展，血管不能充分發(fā)生代償重構(gòu)，此時(shí)的位于壞死核心邊緣的新生血管通常是斑塊內(nèi)出血和斑塊快速進(jìn)展的推動(dòng)者[14]?；谛律茉谝讚p斑塊發(fā)生發(fā)展的重要性，提示在現(xiàn)有抗炎降脂的治療策略下進(jìn)行“新生血管正?；敝委?，可能是AS治療的另一突破。

6 展望

AS是由多種因素誘發(fā)的慢性炎癥性疾病，易損斑塊是急性心血管事件的首要病理機(jī)制，多種分子及病理過(guò)程的相互作用使得易損斑塊的穩(wěn)定與破裂受到多重調(diào)控。正確識(shí)別易損斑塊，深入探究其發(fā)生機(jī)制，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的臨床診斷和干預(yù)有著重要的指導(dǎo)意義?！靶律苷；痹贏S中的藥理學(xué)研究相對(duì)匱乏，基于新生血管對(duì)斑塊穩(wěn)定性的影響，在當(dāng)前降脂治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗新生血管治療或許將成為新的策略。

利益沖突：無(wú)