劉永浩，楊德峰，張 建，金 燕*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 眼科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 放射線科，吉林 長春130041)

增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy,PVR )[1]是由于視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE )細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及炎性細(xì)胞異位游走至玻璃體腔或視網(wǎng)膜前后表面，并發(fā)生增生、轉(zhuǎn)分化，合成膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分，在玻璃體腔及視網(wǎng)膜內(nèi)外表面形成可收縮的細(xì)胞性增殖膜，最終牽拉導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，常發(fā)生于孔源性視網(wǎng)膜脫離和眼外傷，是一類常可導(dǎo)致盲目的嚴(yán)重眼病。雖然目前為止PVR發(fā)病機(jī)制并不完全明確，經(jīng)過近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PDGF及其受體是參與該病變的主要細(xì)胞因子之一，以其作為治療靶點(diǎn)用來防治PVR的觀念越來越受到關(guān)注，本文通過系統(tǒng)闡述PDGF及其受體在PVR發(fā)病機(jī)制中的作用，旨在積極尋找新的藥物來抑制PVR的病變進(jìn)展。

1 PVR的病理機(jī)制

PVR特征是脫離的視網(wǎng)膜和后玻璃體膜的增殖，這些膜的收縮導(dǎo)致了視網(wǎng)膜扭曲并使其分離，將孔源性視網(wǎng)膜脫離轉(zhuǎn)化為牽拉性視網(wǎng)膜脫離，其經(jīng)過主要包括以下幾個(gè)步驟：①血-視網(wǎng)膜屏障破壞； ②RPE細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的遷移；③遷移細(xì)胞的增殖；④細(xì)胞膜收縮；⑤細(xì)胞外膠原生成；⑥視網(wǎng)膜形成固定皺褶[2]。PVR實(shí)質(zhì)是機(jī)體對視網(wǎng)膜脫離損傷的修復(fù)過程，根據(jù)PVR病理其病程大致可劃分為三個(gè)相互交錯(cuò)的階段：炎癥期、增生期及瘢痕期[3]。炎癥期是以巨噬細(xì)胞趨化及浸潤為主的慢性炎癥階段；增生期，由多種生長因子[4](血小板源性生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、表皮生長因子(EGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)TNF-β、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)等)、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等)、粘附分子及其它多種因素參與了RPE細(xì)胞和成纖維細(xì)胞遷移與增殖的調(diào)控；瘢痕期，增殖細(xì)胞產(chǎn)生大量膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)，視網(wǎng)膜表面的增生膜收縮形成固定皺褶，進(jìn)一步引起牽拉性的視網(wǎng)膜脫離[1]。

2 PDGF及其受體在PVR發(fā)病機(jī)制中的作用

PDGF是一種促細(xì)胞生長和分裂的調(diào)節(jié)劑，它在血管生成中起著十分重要的作用，它不僅可由活化的血小板合成、儲(chǔ)存并釋放，還可被一系列細(xì)胞合成，包括RPE細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞及SM細(xì)胞。PDGF家族包括4個(gè)PDGF亞基(A,B,C,D)，這些亞基組合成不同的PDGF類型,即PDGF-A,PDGF-B,PDGF-AB,PDGF-C和PDGF-D[5]。PDGF受體(PDGFR)有兩個(gè)亞基(α和β)共同組成3種類型，即PDGFRαα，PDGFRββ和PDGFRαβ。

在PVR病變過程中，由于血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，血漿中的PDGF釋放至玻璃體腔及網(wǎng)膜下，刺激RPE細(xì)胞發(fā)生遷移和增生，在此過程中，部分RPE細(xì)胞在PDGF的刺激下發(fā)生轉(zhuǎn)分化，即經(jīng)歷上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)過程[6]，完全分化的上皮細(xì)胞通過改變表型，轉(zhuǎn)變成能合成細(xì)胞外基質(zhì)成分的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，后者對α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá)增強(qiáng)[7]，從而介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)成分的收縮[8]，最終增殖膜的收縮引起牽拉性的視網(wǎng)膜脫離。

Cassidy等[9]研究發(fā)現(xiàn),在8名視網(wǎng)膜脫離合并PVR患者的玻璃體樣本中，7人的玻璃體內(nèi)檢測到高濃度的PDGF，在10名視網(wǎng)膜脫離不合并PVR患者的玻璃體樣本內(nèi)并沒有檢測到PDGF，該實(shí)驗(yàn)提示PDGF可能參與了PVR的病變過程。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無論在人體PVR患眼或?qū)嶒?yàn)性PVR模型眼的玻璃體內(nèi)，PDGF的表達(dá)水平明顯升高[10]，且以PDGF-C為主要亞型[11]，提示PDGF與PVR的病變過程具有很強(qiáng)的相關(guān)性。PDGF-C作為一種潛伏蛋白，需經(jīng)歷蛋白水解過程才能夠被激活，研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶被認(rèn)為是激活動(dòng)物或人體PVR玻璃體切割液中PDGF-C的主要蛋白酶，因此抑制纖溶酶能阻斷活性PDGF-C的生成[12]。PDGF-B通過與PDGFR-β結(jié)合，可誘導(dǎo)RPE細(xì)胞對α-SMA和I型膠原蛋白表達(dá)上調(diào)[13]，PDGF-B通過激活ERK1/2、P38和Akt信號通路促進(jìn)RPE細(xì)胞的增殖和遷移[14]，這些發(fā)現(xiàn)均提示,PDGF可促進(jìn)PVR的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性PVR的發(fā)生主要依賴PDGFR的激活，阻斷PDGF并不能阻斷PVR的發(fā)生[15,16]。Zheng Y[17]等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不表達(dá)PDGFR的細(xì)胞發(fā)展為PVR的潛力低，當(dāng)重建野生型PDGFR后，細(xì)胞可再次發(fā)展為PVR,因此，阻斷PDGFR可有效阻斷實(shí)驗(yàn)性PVR的發(fā)生。而且與PDGFRβ亞型相比,PDGFRα亞型在PVR患眼的視網(wǎng)膜前增殖膜中的表達(dá)水平及活性更高，提示PDGFRα與PVR的病變過程具有更強(qiáng)的相關(guān)性[18]。另外，PDGFRα的激活不僅可被PDGF直接激活，還可被一些非PDGF因子(如：FGF、EGF、胰島素等)間接激活[19]，PDGFRα被激活后可延長蘇氨酸蛋白激酶的活性，同時(shí)降低P53的表達(dá)水平，這些途徑均可促進(jìn)細(xì)胞的存活、增生和收縮，進(jìn)而誘導(dǎo)PVR的進(jìn)展[20]。綜上所述，這些研究提示PDGFR信號至少會(huì)通過增強(qiáng)RPE細(xì)胞的EMT過程從而促進(jìn)PVR的病變進(jìn)展。

3 展望

近年來，隨著對PVR發(fā)病機(jī)制了解的深入，PVR的治療不局限于手術(shù)，研發(fā)新的藥物防治PVR逐漸受到研究者們的青睞。目前，實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的可能用于防治PVR的藥物有以下幾大類：抗炎藥；抗增殖藥；抑制細(xì)胞遷移的藥；抗生長因子/生長因子通路抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)PDGF及其受體抑制劑，如達(dá)沙替尼，在體外試驗(yàn)中能抑制PRE細(xì)胞在EMT過程中遷移、增殖和收縮的能力，在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中亦能抑制實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的PVR患眼發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離[21]。以PDGF/PDGFR信號為靶向的抑制劑可能成為抑制PVR進(jìn)展的新的治療方法，未來聯(lián)合其他抗PVR藥物來共同防治PVR的進(jìn)展，為藥物防治PVR提供新的手段。