上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健課題組通過(guò)大規(guī)模腫瘤病人外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)映射人類(lèi)蛋白結(jié)構(gòu)組，發(fā)展優(yōu)化了AlloDriver方法，實(shí)現(xiàn)從臨床樣本中高通量且更加精準(zhǔn)地識(shí)別驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的敏感靶標(biāo)，并利用該方法發(fā)現(xiàn)了中國(guó)人群頭頸部腫瘤（HNSC）的全新靶標(biāo)PTPRK，相關(guān)研究成果發(fā)表于國(guó)際著名期刊《核酸研究》。

惡性腫瘤當(dāng)前已成為威脅人類(lèi)健康的第二大危險(xiǎn)因素，每年約有960萬(wàn)人被癌癥奪去生命。惡性腫瘤的發(fā)生具有較高多樣性，同一表型的腫瘤往往由不同的基因突變所驅(qū)動(dòng)。如能精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)每個(gè)腫瘤病人發(fā)病的個(gè)體化致病基因及其對(duì)應(yīng)蛋白，不僅可以為腫瘤臨床診斷提供依據(jù)，而且也為研發(fā)抗腫瘤創(chuàng)新藥物提供從病人來(lái)源的原創(chuàng)靶標(biāo)。腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因是指該基因的突變可以在特定的微環(huán)境中誘導(dǎo)細(xì)胞腫瘤化并對(duì)其生長(zhǎng)起到促進(jìn)作用的基因，而從突變來(lái)識(shí)別腫瘤驅(qū)動(dòng)基因可以給臨床治療提供靶點(diǎn)。

張健課題組在前期研究中已發(fā)現(xiàn)和腫瘤驅(qū)動(dòng)相關(guān)的突變主要富集在蛋白的變構(gòu)位點(diǎn)（allosteric site）和正構(gòu)位點(diǎn)（orthosteric site），并建立了從臨床突變直接識(shí)別腫瘤驅(qū)動(dòng)蛋白的方法AlloDriver。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步加入突變的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)特征對(duì)蛋白功能的影響，發(fā)展了第二代AlloDriver方法，通過(guò)腫瘤病人測(cè)序的外顯子數(shù)據(jù)映射到已知的人類(lèi)蛋白結(jié)構(gòu)上，提取在人類(lèi)蛋白變構(gòu)位點(diǎn)和底物位點(diǎn)發(fā)生的突變，來(lái)評(píng)估突變對(duì)蛋白在腫瘤進(jìn)展中的驅(qū)動(dòng)作用，從而識(shí)別個(gè)體化的腫瘤驅(qū)動(dòng)蛋白。

頭頸部腫瘤（HNSC）是全球第六高發(fā)的癌癥，每年有約60萬(wàn)病例被確診,病人的5年生存率仍然只有50%左右，尚無(wú)靶向HNSC的特異性靶點(diǎn)。利用AlloDriver，張健等從HNSC病人樣本中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酶受體類(lèi)型K（PTPRK），該蛋白通過(guò)位于變構(gòu)位點(diǎn)的驅(qū)動(dòng)突變L1143F發(fā)揮致瘤作用，并在多個(gè)細(xì)胞系中獲得驗(yàn)證，研究成果為HNSC的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了全新靶點(diǎn)。