上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院精準醫(yī)學研究院雷鳴團隊揭示了真核生物中tRNA前體5’端的加工成熟機制。

tRNA作為體內重要的一類RNA分子，它首先是以前體的形式被轉錄出來，具有未成熟的5’和3’末端，其中5’端的成熟需要在進化上十分保守的RNA-蛋白質復合物RNase P來催化完成。RNase P存在于地球上的所有物種中，是生命活動所必需的，是由RNA介導并負責tRNA前體催化反應的核酶。真核生物的RNase P是由一條長鏈非編碼RNA分子（~300nt）和近十個蛋白質亞基組成的分子機器。但目前人們對于真核生物中RNase P的組裝形式以及其底物識別和催化機制還了解甚少。

為此，雷鳴團隊成功解析了酵母內源RNase P 全酶及其與底物pre-tRNA的復合物結構，這個結構揭示了真核生物中RNase P各亞基在空間上原子分辨率的組織形式，各蛋白質亞基緊密交織在一起來穩(wěn)定住RNA催化亞基的構象。同時研究人員發(fā)現(xiàn)RNase P以一種“雙錨定（double anchor）”的機制來識別tRNA前體。tRNA的5’端被特異的錨定在催化中心以促使其完成切割反應。

“底物tRNA的聯(lián)合誘導了該酶催化中心一個關鍵殘基的巨大的構象變化。”雷鳴表示，聯(lián)合分子動力學模擬，他們提出了RNase P 催化反應的雙鎂離子模型，深入闡釋了這一類古老核酶的催化分子機制。

核酶領域專家認為，這一里程碑式的研究工作首次完整的提出了真核生物RNase P催化底物tRNA前體切割成熟的分子機制，為核酶及RNA結構生物學領域的重大突破。目前抗生素耐藥性已成為威脅人類健康的一大隱患， RNase P與核糖體作為唯一兩類天然存在于所有物種中保守的核酶，是抗生素類藥物重要的靶點。因此, RNase P作為新型抗生素的潛在靶點，對這一類古老核酶的結構研究將為后續(xù)的新型抗生素設計提供重要的分子基礎。