姜 威， 甘 霖， 黃 朔， 張亞倩， 牛 恒， 張 鑫綜述， 于 澎， 董 銘審校

1 概述

偏頭痛是一種慢性致殘性疾病，表現(xiàn)為持續(xù)4～72 h的中至重度頭痛且反復(fù)發(fā)作，影響著全球高達(dá)15%的人口[1]。在20世紀(jì)90年代，偏頭痛治療的重大突破是曲坦類藥物的發(fā)現(xiàn)。曲坦類藥物是特異性5-羥色胺(5-Ht 1b和5-Ht 1 d)受體選擇性激動(dòng)劑，被認(rèn)為是現(xiàn)有最好的急性偏頭痛的特異性治療藥物，它們通過使血管收縮來發(fā)揮治療偏頭痛的作用[2]。但是曲坦類藥物有很大的局限性，特別是在嚴(yán)重心腦血管疾病患者中，如心肌梗死、心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中等疾病中，曲坦類藥物是禁忌的[3]。因此，急需一種藥物去治療那些對(duì)曲坦類無(wú)效或者存在心腦血管疾病的偏頭痛患者。近些年來新出現(xiàn)的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)相關(guān)藥物，將會(huì)克服曲坦類藥物的一些禁忌與不良反應(yīng)。Edvinsson發(fā)現(xiàn)在偏頭痛患者顱內(nèi)血管中CGRP的水平顯著增加[4]。臨床研究表明，阻斷CGRP受體可產(chǎn)生與曲坦類藥物相似的治療偏頭痛的功效，不良反應(yīng)發(fā)生率卻似乎相對(duì)更低[5]。

2 CGRP與CGRP受體的分子結(jié)構(gòu)

2.1 CGRP 是一種由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，并參與許多生物學(xué)功能。CGRP有兩種已知形式即α-CGRP和β-CGRP，其中α-CGRP由降鈣素(calcitonin，CT)基因剪接形成，而β-CGRP則由分離基因編碼。兩種形式的CGRP相差三個(gè)氨基酸，在循環(huán)系統(tǒng)中卻有著相似的生物學(xué)效應(yīng)[6]。

2.2 CGRP受體(CGRP-R) 是一種異質(zhì)二聚體，由降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor，CLR)、受體活動(dòng)修飾蛋白1(receptor activity-modifying protein 1，RAMP)和受體成分蛋白(receptor component protein，RPC)組成[7]。CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，最初被劃分為兩個(gè)子類型，即CGRP1和CGRP2。最近還發(fā)現(xiàn)具有不同藥理特性的第三種亞型[8]。

3 CGRP受體拮抗劑

迄今為止，已經(jīng)對(duì)5種小分子CGRP受體拮抗劑進(jìn)行過治療偏頭痛的臨床研究，它們分別是：olcegepant、telcagepant、MK-3207、BI 44370、和BMS-927711[5]。下面將逐一介紹這些CGRP受體拮抗劑的研究情況。

3.1 Olcegepant(BIBN4096Bs) Olcegepant作為第一個(gè)選擇性小分子CGRP受體拮抗劑，在健康志愿者的安全性和耐受性研究中，沒有引起臨床相關(guān)的血壓、脈搏、心電圖的變化。Olcegepant具有良好的耐受性，并且在劑量達(dá)2.5 mg時(shí)未觀察到藥物相關(guān)的不良事件(Drug-related adverse events，AEs)。在較高劑量時(shí)，觀察到輕至中度的AEs，最常見的是感覺異常，但沒有報(bào)道重度的AEs[9]。盡管如此，olcegepant的研究已經(jīng)被終止，原因是該藥只能靜脈注射。由于偏頭痛患者通常就診于門診，靜脈輸液有其局限性，所以人們對(duì)開發(fā)口服治療偏頭痛藥物的興趣更大。盡管如此，這種靜脈注射劑對(duì)CGRP受體拮抗劑的研究發(fā)展仍起著重要的作用。

3.2 Telcagepant(MK-0974) 與olcegepant一樣，telcagepant是一種高度選擇性的CGRP受體拮抗劑。與olcegepant不同的是，telcagepant是第一種口服劑型的CGRP受體拮抗劑，臨床研究表明，300～600 mg 的telcagepant可以有效地緩解偏頭痛癥狀[10]，其中telcagepant 300 mg是一種有效的偏頭痛治療方法，與佐米曲坦5 mg的療效相當(dāng)[11]。由于曲坦類藥物在嚴(yán)重的心腦血管患者中是禁忌的，所以我們也更關(guān)心telcagepant對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)的影響。通過大量臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)telcagepant具有良好的心血管安全性[12]。Telcagepant一度被看好且被寄予厚望，然而在臨床Ⅱa期試驗(yàn)階段中，發(fā)現(xiàn)少部分患者在每天服用兩次、連續(xù)3 m之后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高[1]，主持開發(fā)的Merck公司隨即宣布停止對(duì)telcagepant的臨床研究。

3.3 MK-3207 同樣由Merck公司研發(fā)的MK-3207，在臨床前研究中似乎比telcagepant更有效，臨床研究也證明MK-3270通常是確實(shí)有效的，且耐受良好[13]。研究中MK-3207的試用劑量為10 mg、100 mg、200 mg，其中200 mg是最為有效的，但由于臨床研究中樣本數(shù)量較少，不能就此認(rèn)為200 mg一定會(huì)比10 mg取得更好的臨床治療效果。同telcagepant一樣，MK-3207同樣遇到了肝功異常的情況：在臨床Ⅰ期試驗(yàn)研究階段中，患者在停止用藥后出現(xiàn)延遲的肝功能異常，由此Merck公司宣布停止了該藥的臨床試驗(yàn)研究。

3.4 BI 44370 Boehringer Ingelheim公司對(duì)口服劑型CGRP受體拮抗劑BI 44370進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。BI 44370表現(xiàn)出劑量梯度效應(yīng)，服用50 mg BI44370時(shí)頭痛緩解率為7.8%，與安慰劑相當(dāng)(緩解率為8.6 %)。而400 mg(緩解率為27.4%)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯優(yōu)于安慰劑[14]。但是其中一項(xiàng)研究顯示，在單次服用400 mg BI44370之后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均顯著升高，雖然這些異常在14 d內(nèi)恢復(fù)正常，且在這項(xiàng)研究中沒有觀察到其他AEs，但是其前景不容樂觀，當(dāng)前似乎無(wú)法超越臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段。

3.5 BMS 927711 一項(xiàng)大型臨床Ⅱb期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BMS 927711多重劑量(75 mg、150 mg、300 mg)可有效治療偏頭痛[15]。雖然CGRP受體拮抗劑的作用機(jī)制表明，與曲坦類相比，他們引起血液動(dòng)力學(xué)改變更小，但此項(xiàng)研究未納入有特定心血管疾病病史的患者，這使得無(wú)法確定在這組試驗(yàn)中有心血管方面的疾病的患者能否耐受BMS-927711[15]。

4 抗CGRP單克隆抗體

大型CGRP受體拮抗劑藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，4種口服藥物有3種出現(xiàn)肝毒性，有些被迫中止臨床試驗(yàn)，剩余一種無(wú)肝毒性的藥物仍有待觀察，急需開發(fā)更有效治療偏頭痛的藥物，在這種背景下，抗CGRP單克隆抗體(anti-CGRP monoclonal antibodies，mAbs)便應(yīng)運(yùn)而生了。目前四種人源化mAbs正處在不同的臨床研究階段，其中3種是針對(duì)CGRP配體：LY2951742、ALD-403、TEV-48125(LBR-101)，另一種則是針對(duì)它的受體：AMG 334[16]。下面將逐一介紹這組單克隆抗體。

4.1 LY2951742(galcanezumab) 完全人源化的mAb，已被證明在臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段，單一劑量和多重劑量的LY2951742對(duì)偏頭痛患者具有良好的耐受性[17]。在臨床Ⅱa期試驗(yàn)中，給予發(fā)作性偏頭痛(4～14 d/m)患者皮下注射150 mg的LY2951742，在預(yù)防偏頭痛方面比安慰劑有更好的療效及具有良好的耐受性[18]。在其隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅱb期試驗(yàn)中，評(píng)估了4個(gè)不同劑量的LY2951742(5 mg、50 mg、120 mg、300 mg)在12 m治療期間每月皮下注射一次的效果和安全性。與安慰劑相比，120 mg的LY2951742可顯著降低偏頭痛天數(shù)。目前LY2951742臨床Ⅲ期已經(jīng)完成，證實(shí)了每月皮下注射120 mg或240 mg的LY2951742可以減少偏頭痛每月發(fā)作的頻率，且二者均能減少偏頭痛相關(guān)的功能障礙?？上驳氖?，在所有治療組中，由于不良事件導(dǎo)致的停藥發(fā)生率低于5%，每月一次的皮下注射也會(huì)減少偏頭痛藥物的使用[19]?？偠灾?，LY2951742在治療與預(yù)防偏頭痛中不僅安全且耐受性好。目前LY2951742正在接受美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的審批。

4.2 ALD-403(Eptinezumab) ALD-403是由Alder Biopharmaceuticals公司開發(fā)的人源化抗體，其獨(dú)特之處在于抗體是使用酵母而非哺乳動(dòng)物細(xì)胞[17]。ALD-403臨床Ⅰ期試驗(yàn)證實(shí)了1000 mg ALD-403的半衰期大約為32 d，且劑量范圍為1～1000 mg的線性藥代動(dòng)力學(xué)，其對(duì)血液動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。臨床Ⅱ期研究階段中，選取163例患有周期性偏頭痛的患者(頭痛時(shí)間為4～14 d)，靜脈注射1000 mg的ALD-403或安慰劑。在第一個(gè)月末，注射 ALD-403的患者頭痛減少天數(shù)為5.6 d，安慰劑組為3.9 d[18]。ALD-403最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道和尿路感染、關(guān)節(jié)疼痛、惡心及嘔吐。目前，ALD-403正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床Ⅲ期研究，評(píng)估其在偏頭痛預(yù)防中的功效和安全性[20]。

4.3 TEV-48125(LBR-101，fremanezumab) TEV-48125的臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段于2015年初完成，Walter等證明了其安全性以及預(yù)防偏頭痛的功效，且不會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有顯著影響[21]。對(duì)發(fā)作性和慢性偏頭痛進(jìn)行了兩種不同劑量的TEV-48125(225 mg和675 mg)臨床Ⅱ期試驗(yàn)研究。兩種劑量的TEV-48125都會(huì)減少偏頭痛的天數(shù)，且在TEV-48125組和安慰劑組中，AEs的總體發(fā)生率是相似的，在嚴(yán)重程度上幾乎沒有差別[22]。FDA于2018年9月份批準(zhǔn)Teva Pharmaceuticals Industries生產(chǎn)TEV-48125來預(yù)防成人偏頭痛。

4.4 AMG 334(erenumab) AMG 334是唯一針對(duì)CGRP受體復(fù)合物的抗CGRP抗體，而不是針對(duì)游離配體。Messoud等[23]第一次報(bào)告了慢性偏頭痛預(yù)防治療失敗后CGRP相關(guān)藥物的有效性、安全性及耐受性。對(duì)于先前治療失敗的患者，每月注射70 mg和140 mg劑量的AMG 334均顯示出比安慰劑更好的效果，且140 mg尤佳。2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個(gè)預(yù)防偏頭痛的mAbs藥物AMG 334，其作為一種潛在的預(yù)防慢性偏頭痛的藥物，其未來可期。綜上，anti-CGRP mAbs是一種很有前途的新型藥物，它可能為臨床醫(yī)生提供一個(gè)有價(jià)值的新選擇，以減輕患有偏頭痛患者的負(fù)擔(dān)。

5 總結(jié)與展望

我們已經(jīng)進(jìn)入了治療偏頭痛的新時(shí)代，從曲坦類到CGRP受體拮抗劑再到anti-CGRP mAbs，我們的腳步從未停止過。mAbs是一種很有希望的新型藥物，目前有些mAbs藥物已經(jīng)通過FDA的審查并批準(zhǔn)生產(chǎn)，有些正在審核中，這讓我們對(duì)偏頭痛治療有了新的期待。