祁 婧， 郭建雄綜述， 朱潤(rùn)秀審校

在世界范圍內(nèi)，約有3500萬(wàn)人患阿爾茨海默病(AD)，其發(fā)病率在未來(lái)10 y內(nèi)預(yù)計(jì)還會(huì)增加，給公共衛(wèi)生和醫(yī)療資源的分配帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)[1，2]。 目前治療AD的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏)以及NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)，這些藥物對(duì)AD的臨床癥狀在短期內(nèi)能發(fā)揮一定作用，但不能阻止疾病的進(jìn)展。因此探索AD的替代治療方法是必要的[3，4]。腦深部刺激(Deep brain stinnlation，DBS)是指利用立體定向手術(shù)，在腦內(nèi)特定結(jié)構(gòu)中植入電極，是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)過(guò)程[5]。大量研究已經(jīng)證實(shí)，腦深部刺激在運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療中發(fā)揮重要的作用，如帕金森病[6]、特發(fā)性震顫[7]及肌張力障礙[8]等。最近，腦深部刺激的應(yīng)用已經(jīng)開始擴(kuò)展到神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域，如重度抑郁癥[9]、強(qiáng)迫癥[10]、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征[11]、神經(jīng)性疼痛[12]及成癮[13]。癲癇也是DBS的重要適應(yīng)證[14]?；贒BS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的研究開始探索DBS對(duì)AD的治療作用。

1 DBS在AD中的治療靶點(diǎn)

AD的病理改變可以引起局灶性突觸功能障礙，從而破壞腦區(qū)之間的連接，引起認(rèn)知相關(guān)回路和腦網(wǎng)絡(luò)功能的廣泛破壞[15]，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)[16]和Papez的記憶回路[17]，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。因此，對(duì)AD腦回路功能障礙進(jìn)行干預(yù)可能是AD治療的新的靶點(diǎn)。大量研究已經(jīng)證實(shí)，DBS可以調(diào)節(jié)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)環(huán)路[18]，同樣的方法也可能用來(lái)調(diào)節(jié)AD的神經(jīng)回路障礙，從而改善患者的認(rèn)知功能。

1.1 穹隆 穹隆是一個(gè)大的纖維束，構(gòu)成了海馬和內(nèi)側(cè)顳葉的信息傳入和傳出通路[19]，在記憶功能中發(fā)揮重要作用[20]。因此，通過(guò)刺激穹隆可以調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)顳葉記憶回路，從而改善AD患者的記憶障礙。Hamani等首次報(bào)道了DBS改善記憶的病例，利用雙側(cè)下丘腦DBS來(lái)實(shí)驗(yàn)性治療一例病態(tài)肥胖的患者時(shí)，研究者偶然發(fā)現(xiàn)在電刺激過(guò)程中患者的記憶力有一定提高，同時(shí)伴有海馬和顳葉的激活。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示穹隆可能是DBS改善記憶力的治療靶點(diǎn)，同時(shí)也是第一次提供了電刺激改善記憶功能的可能性[21]。Laxton等發(fā)現(xiàn)穹隆/下丘腦DBS治療可能改善AD患者的認(rèn)知功能或減慢其認(rèn)知下降速度。癡呆程度越輕的患者越有可能受益，這可能是由于這些患者的記憶回路有更高的完整性[22]。Lozano等進(jìn)行了穹隆DBS治療輕度AD的二期研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療1 y后，總體上AD患者的認(rèn)知功能和治療前相比無(wú)明顯差異。但是對(duì)于65歲以上的患者，其認(rèn)知功能下降的速度可能有所減緩；而65歲以下患者的認(rèn)知功能在治療后進(jìn)一步惡化。對(duì)此，可能的原因有，65歲以下的患者腦病理改變更為嚴(yán)重，因而不能從DBS治療中獲益。其次，不同的基因和臨床表型可能對(duì)DBS治療的敏感性不同，導(dǎo)致DBS治療對(duì)不同年齡亞組的治療效果不同[23]。AD患者對(duì)DBS的敏感性是否與年齡相關(guān)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，NBM) NBM是位于基底前腦的皮質(zhì)下核團(tuán)，向皮質(zhì)提供膽堿能神經(jīng)支配。NBM中膽堿能神經(jīng)元的選擇性丟失或萎縮是AD的特征性病理改變之一[24]。這些神經(jīng)元廣泛地投射到新皮質(zhì)及海馬。NBM及其膽堿能投射的退化被認(rèn)為與AD患者的認(rèn)知功能減退和功能障礙密切相關(guān)[25]。1984年，Turnbull等首次進(jìn)行了DBS治療AD的臨床試驗(yàn)，刺激NBM使得左側(cè)顳葉和左側(cè)頂葉皮質(zhì)的葡萄糖代謝率保持在基線水平，并且觀察到了左側(cè)額葉退化的部分阻滯。但并未觀察到記憶或認(rèn)知功能的改善作用[26]。Kuhn等發(fā)現(xiàn)，對(duì)雙側(cè)NBM進(jìn)行低頻(20 Hz)DBS干預(yù)，可能會(huì)輕度改善或者穩(wěn)定部分AD患者的癥狀。年齡越小、癡呆程度越輕的患者DBS獲益越多[27]。在此研究基礎(chǔ)上，Kuhn等進(jìn)一步利用DBS對(duì)平均年齡更小、阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-Cog)評(píng)分更低的2個(gè)AD患者的NBM進(jìn)行持續(xù)性刺激，其中一個(gè)患者在28個(gè)月的干預(yù)后ADAS-Cog保持在基線水平，簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination，MMSE)評(píng)分較治療前提高，而另一個(gè)患者在26 m的治療后其ADAS-Cog及MMSE評(píng)分均有惡化[28]。

1.3 腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體 Scharre等首次將腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體作為DBS治療AD的靶點(diǎn)，特異性地調(diào)節(jié)額葉的行為和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。AD患者接受至少18個(gè)月的DBS治療，和對(duì)照組相比，其功能減退幅度明顯減小。該研究提示在未來(lái)的研究中，可通過(guò)調(diào)節(jié)額葉網(wǎng)絡(luò)來(lái)改善AD患者的執(zhí)行功能和行為障礙[29]。

1.4 內(nèi)嗅皮質(zhì)/海馬 內(nèi)嗅皮質(zhì)或者海馬也可能是DBS治療AD的靶點(diǎn)，Suthana等發(fā)現(xiàn)，癲癇患者內(nèi)側(cè)顳葉DBS可以改善空間記憶，同時(shí)伴有腦電θ節(jié)律的重置[30]。Fell等進(jìn)行了一項(xiàng)初步研究來(lái)評(píng)估內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬低頻DBS對(duì)顳葉癲癇患者的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了刺激和正確記憶單詞的線性關(guān)系。以上結(jié)果提示內(nèi)嗅皮質(zhì)或海馬DBS也可能改善其他記憶障礙患者的記憶功能，如AD[31]。但是，目前尚缺乏內(nèi)嗅皮質(zhì)或海馬DBS在AD患者中治療作用的臨床研究。

1.5 腳橋被蓋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPN) Stefani等同時(shí)對(duì)帕金森病患者的PPN和丘腦底核進(jìn)行了DBS植入手術(shù)，PPN刺激條件下患者的執(zhí)行功能和注意力表現(xiàn)更好，并且前額葉、額葉雙側(cè)皮質(zhì)區(qū)及腹側(cè)紋狀體的葡萄糖利用率增高。該結(jié)果表明PPN-DBS干預(yù)對(duì)帕金森病患者的認(rèn)知功能改善有積極的作用，這可能與PPN對(duì)聯(lián)合通路和邊緣通路的易化作用有關(guān)。該結(jié)果提示PPN也可能作為DBS治療AD的治療靶點(diǎn)，改善AD患者的認(rèn)知功能[32]，但目前缺乏評(píng)估PPN-DBS在AD患者中治療作用的臨床研究。

1.6 丘腦前核(anterior thalamic nucleus，ATN) Gao等發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠進(jìn)行雙側(cè)ATN刺激可以使海馬和丘腦的葡萄糖攝取增多，而使扣帶回和額葉皮質(zhì)的葡萄糖攝取減低。Oh等評(píng)估了雙側(cè)ATN-DBS對(duì)難治性癲癇患者認(rèn)知功能的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)ATN-DBS可以直接激活邊緣系統(tǒng)記憶回路及相關(guān)的丘腦-皮質(zhì)通路，從而明顯改善患者的語(yǔ)言記憶和語(yǔ)言流暢性[33]。該結(jié)果提示ATN也可能作為DBS改善AD患者認(rèn)知功能的治療靶點(diǎn)，但目前尚未得到證實(shí)。

2 DBS治療AD的可能機(jī)制

DBS的生物和功能效應(yīng)尚未明確。DBS治療癡呆的機(jī)制主要在于調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，而DBS影響神經(jīng)活動(dòng)的機(jī)制是復(fù)雜、多因素的[34]。功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，刺激穹隆或者NBM可以廣泛激活內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉及新皮質(zhì)[22，23]，而這些腦區(qū)又與記憶等認(rèn)知功能相關(guān)，因此可以改善患者的認(rèn)知功能。Smith等發(fā)現(xiàn)，持續(xù)1 y的穹隆DBS使2個(gè)正交神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖代謝增高，分別是額葉-顳葉-頂葉-紋狀體-丘腦網(wǎng)絡(luò)和額葉-顳葉-頂葉-枕葉-海馬網(wǎng)絡(luò)。該研究中，DBS治療比藥物治療更為有效，這和DBS治療后持續(xù)性皮質(zhì)代謝增加有關(guān)[35]。

DBS還可能具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，它可以增加內(nèi)源性營(yíng)養(yǎng)因子(如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的釋放，促進(jìn)突觸蛋白的表達(dá)[36]及促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生[37]。嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，丘腦前核及內(nèi)嗅皮質(zhì)DBS可通過(guò)促進(jìn)齒狀回細(xì)胞增殖及新生神經(jīng)元的存活來(lái)促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，從而改善大鼠或小鼠的空間記憶[38，39]。但是也有研究不支持該結(jié)論，Hescham等發(fā)現(xiàn)急性穹隆DBS可改善大鼠的長(zhǎng)期空間記憶，但是該作用和DBS誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生無(wú)關(guān)，而是通過(guò)增加現(xiàn)有神經(jīng)元之間的聯(lián)系發(fā)揮作用[40]。

此外，DBS還可以引起腦結(jié)構(gòu)的變化。Sankar等發(fā)現(xiàn)，穹隆DBS治療后AD患者海馬萎縮速率明顯減慢。其中，認(rèn)知功能改善最為顯著的2個(gè)AD患者的雙側(cè)海馬體積較治療前增大，提示DBS對(duì)于癡呆患者認(rèn)知功能的作用與海馬體積的變化有關(guān)。海馬體積的增大和其代謝改變及穹隆和乳頭體的體積變化密切相關(guān)，表明DBS在神經(jīng)回路水平發(fā)揮作用[41]。DBS引起腦結(jié)構(gòu)變化的確切機(jī)制尚未明確，可能和DBS促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、軸突重構(gòu)、突觸發(fā)生、膠質(zhì)生成、神經(jīng)元體積增大、微血管化增加、細(xì)胞外液增多或者上述多因素的綜合效應(yīng)有關(guān)[42，43]。有研究者提出假設(shè)，DBS可能能夠重置AD中神經(jīng)元振蕩的不穩(wěn)定模式，特別是海馬的θ節(jié)律可能在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。但是這種假設(shè)尚未被研究證實(shí)[44]。DBS還可能與Aβ的代謝有關(guān)，是目前動(dòng)物研究中的熱點(diǎn)[45]。

3 DBS治療的不良事件

DBS是一種可逆的、創(chuàng)傷小、可調(diào)節(jié)的手術(shù)方式，但同時(shí)也有很多劣勢(shì)，例如手術(shù)費(fèi)用較高，需要定期隨訪、更換電池等。更重要的是，植入性設(shè)備可能會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥[46]。DBS的并發(fā)癥可以發(fā)生在術(shù)中、術(shù)后或者是植入后的數(shù)年內(nèi)[47]。DBS并發(fā)癥可以分為3類，分別是手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、硬件相關(guān)并發(fā)癥以及刺激相關(guān)并發(fā)癥[48]。DBS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥在其它類似的手術(shù)中也很常見(jiàn)，在過(guò)去50里已經(jīng)被詳細(xì)闡述。硬件相關(guān)并發(fā)癥可以由硬件的任一部分引起，包括多觸點(diǎn)顱內(nèi)導(dǎo)線、連接器、延伸導(dǎo)線以及單通道或者雙通道脈沖發(fā)生器[47]。DBS硬件相關(guān)并發(fā)癥主要有感染及皮膚破潰、顱內(nèi)出血、導(dǎo)線移位、導(dǎo)線斷裂、植入裝置其它部分?jǐn)嗔鸦蚴б约懊}沖發(fā)生器故障等[49，50]。其中，最常見(jiàn)的是感染，其次是導(dǎo)線移位、導(dǎo)線或其他硬件斷裂或失效、脈沖發(fā)生器故障及皮膚破潰。一旦出現(xiàn)硬件相關(guān)并發(fā)癥，需要重新進(jìn)行手術(shù)的概率很大，因而成為醫(yī)生和患者頗為關(guān)注的問(wèn)題[51]。DBS的刺激相關(guān)并發(fā)癥和刺激部位有關(guān)，此外，還和疾病的自然病程及藥物治療有關(guān)?？赡艹霈F(xiàn)言語(yǔ)錯(cuò)亂、眼瞼失用、體重增加、躁狂、抑郁、性欲亢進(jìn)及激越行為等[52，53]。手術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的提高可以明顯減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[54]。此外，DBS技術(shù)的改進(jìn)及硬件優(yōu)化也至關(guān)重要。

4 DBS在AD應(yīng)用中存在的挑戰(zhàn)

DBS在AD的應(yīng)用中，有許多倫理問(wèn)題值得關(guān)注。把倫理學(xué)分析納入到DBS試驗(yàn)的實(shí)踐和發(fā)展中將有助于保證最高水平的科學(xué)完整性。首先，癡呆患者提供知情同意的能力減弱[55，56]。在進(jìn)行DBS試驗(yàn)時(shí)，必須要保證癡呆患者的自主性。因此，在納入患者時(shí)，要選擇認(rèn)知損害程度較輕，能夠自己提供知情同意的患者。或者也可以由其授權(quán)人代替患者做出決定。但是癡呆患者的照料者患抑郁癥的比例較高而且承受著來(lái)自患病親人的負(fù)擔(dān)，因此，他們?cè)诖婊颊咦龀鰶Q定時(shí)也存在著倫理問(wèn)題。我們可以在患者疾病早期關(guān)于是否愿意接受DBS治療征求他們的意見(jiàn)，從而幫助照料者做出最佳選擇[57]。其次，對(duì)于特定的治療方案，要有合理的證據(jù)來(lái)證明其有效性，從而使患者或家屬能夠接受DBS治療中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)[52，58]?；颊攉@益應(yīng)明顯多于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。研究者應(yīng)該充分考慮其治療方案所依據(jù)的既往研究結(jié)果的代表性，以及他們對(duì)于個(gè)案研究的依賴性[59]。而且，只有當(dāng)不存在更加安全的替代治療，或者經(jīng)過(guò)嘗試而無(wú)效的情況下才考慮使用DBS治療[60]。此外，患者的人格或自我認(rèn)同可能受到DBS影響。因此，所有DBS試驗(yàn)均需要在術(shù)前及術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估[52，61]。

由于缺乏有效的治療方法，AD患者可能把DBS干預(yù)當(dāng)做最后的希望。這種心理會(huì)使他們認(rèn)為臨床研究的目的是為了使個(gè)體受益而不是總體評(píng)價(jià)DBS的治療效果?；颊邔⒀芯亢团R床治療的目的相混淆，稱為治療性誤解。如果不加以評(píng)估，可能會(huì)歪曲患者對(duì)DBS風(fēng)險(xiǎn)和獲益的理解。對(duì)DBS療效過(guò)高的期待可能會(huì)使患者低估手術(shù)潛在的風(fēng)險(xiǎn)[62]。因此，在取得患者同意的過(guò)程中，不僅要告知其研究方法、風(fēng)險(xiǎn)、安慰劑的使用，更重要的是，我們可直接告知患者科學(xué)研究目標(biāo)要優(yōu)先于治療目標(biāo)[63]，從而使患者能夠更加客觀評(píng)估受益和風(fēng)險(xiǎn)。作為研究者，應(yīng)該充分理解臨床研究和治療為何不同、如何不同[64]。此外，患者在了解相關(guān)信息后，應(yīng)有足夠的時(shí)間去充分考慮，再做出選擇[65]。

DBS手術(shù)的設(shè)備成本和醫(yī)療費(fèi)用較高，在進(jìn)行臨床決策時(shí)，不僅要考慮DBS的治療效果，還應(yīng)該考慮其經(jīng)濟(jì)成本。對(duì)于AD患者，DBS的成功率高于3%時(shí)，我們可以認(rèn)為它比標(biāo)準(zhǔn)治療方法更為有效，可以克服潛在手術(shù)并發(fā)癥對(duì)生活質(zhì)量的影響；當(dāng)成功率高于80%時(shí)，我們可以認(rèn)為DBS不僅比AD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法更為有效，而且花費(fèi)更少[66]。DBS治療AD的成功率還需臨床試驗(yàn)來(lái)確定。

現(xiàn)有的證據(jù)顯示，DBS僅對(duì)認(rèn)知功能障礙早期階段的患者有積極作用。選擇能夠接受這種有創(chuàng)治療方法的患者非常具有挑戰(zhàn)性，尤其是對(duì)于那些病情較輕而我們又無(wú)法預(yù)估疾病發(fā)展的患者。隨著疾病的發(fā)展或惡化，DBS植入設(shè)備的治療需要進(jìn)行多次調(diào)整，這需要患者和外科醫(yī)生之間密切配合[67]。

在臨床試驗(yàn)結(jié)束后是否應(yīng)該繼續(xù)向明顯受益的患者提供治療，是DBS治療AD的臨床研究面臨的又一問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題在DBS治療中尤為突出，是因?yàn)镈BS手術(shù)費(fèi)用高昂、療程長(zhǎng)，植入性硬件會(huì)在研究結(jié)束后在患者體內(nèi)保留數(shù)年。截至目前，這方面的法律仍未完善。事實(shí)上，在沒(méi)有更有效的治療方法的情況下，在研究中受益的患者繼續(xù)接受治療的成本是可以接受的。我們可以倡導(dǎo)患者、贊助方、研究者、衛(wèi)生保健系統(tǒng)、保險(xiǎn)、政府以及非盈利機(jī)構(gòu)共同分擔(dān)責(zé)任并在研究初期商討試驗(yàn)后繼續(xù)治療的具體安排[62]。

小結(jié)：AD是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究證明，DBS可以減緩認(rèn)知下降，改善記憶功能，提高整體生活質(zhì)量。穹隆是DBS延緩和逆轉(zhuǎn)AD患者認(rèn)知退化最有前景的治療靶點(diǎn)，其他靶點(diǎn)如NBM、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體、內(nèi)嗅皮質(zhì)、PPN及ATN正在研究中，且已經(jīng)得到了較好的結(jié)果。調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生及腦結(jié)構(gòu)改變是DBS治療AD的可能機(jī)制。未來(lái)，我們?nèi)孕枰L(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證神經(jīng)刺激的有效性，確定AD的最佳治療靶點(diǎn)。由于DBS是一種有創(chuàng)性的操作，在臨床試驗(yàn)或治療過(guò)程中具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)并涉及到倫理問(wèn)題。因此，在DBS廣泛應(yīng)用前，須首先健全倫理規(guī)范，完善臨床基礎(chǔ)工作。